鐘民衎 崔錫煒 顧斌 李青峰 王智超

【提要】 Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病是一種由nf1 基因突變導(dǎo)致RAS 通路調(diào)控異常的常染色體顯性遺傳病，其代表性特征神經(jīng)纖維瘤可表現(xiàn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的叢狀神經(jīng)纖維瘤。當(dāng)瘤體累及眼眶及眶周組織時(shí)，可統(tǒng)一稱(chēng)為眼眶－眶周型叢狀神經(jīng)纖維瘤（OPPN）。OPPN 的病情復(fù)雜性為臨床治療帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)，現(xiàn)有治療方案包括外科治療和靶向藥物治療。外科干預(yù)手術(shù)可一定程度緩解患者情況，但整體根治效果欠佳；靶向藥物治療近年來(lái)發(fā)展迅速，部分藥物臨床試驗(yàn)也顯示出不俗的研究成果。本文主要對(duì)OPPN 的機(jī)制、臨床特征診斷及治療方案進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是一種較常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，系抑癌基因NF1 突變導(dǎo)致其編碼的神經(jīng)纖維瘤蛋白發(fā)生功能失活而導(dǎo)致的多系統(tǒng)性病變。NF1 典型的臨床癥狀包括咖啡牛奶斑、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、Lisch 結(jié)節(jié)、腋窩或腹股溝雀斑等，其中以神經(jīng)纖維瘤最具代表性。約有30%～56%叢狀神經(jīng)纖維瘤累及眼部、眼瞼、眼眶和眼眶周?chē)冉M織[1]。這些腫瘤可被稱(chēng)為眶顳部神經(jīng)纖維瘤[2]、眶瞼神經(jīng)纖維瘤[3]或眼眶叢狀神經(jīng)纖維瘤[4]。Avery 等[5]建議將好發(fā)于這些部位的叢狀神經(jīng)纖維瘤統(tǒng)一學(xué)名為眼眶－眶周型叢狀神經(jīng)纖維瘤（Orbital-periorbital plexiform neurofibroma，OPPN）。OPPN 可致嚴(yán)重的面容畸形和功能障礙，甚至危及生命。本文主要對(duì)OPPN 的機(jī)制、臨床特征診斷及治療方案進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 叢狀神經(jīng)纖維瘤（Plexiform neurofibromas，pNF）的發(fā)病機(jī)制

NF1 的全球發(fā)病率約為1/3 000[6]，個(gè)體表達(dá)具高度可變性，約一半患者為家族性遺傳突變，其余為散發(fā)型突變。NF1源于染色體17q11.2 上的NF1 基因突變，導(dǎo)致其編碼蛋白神經(jīng)纖維瘤蛋白發(fā)生功能異常[6]，引起RAS 通路的異常調(diào)節(jié)及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。pNF 被認(rèn)為源于雙等位基因失活NF1 的Schwann 祖細(xì)胞，主要由腫瘤Schwann 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成，而這些細(xì)胞以一種旁分泌回路方式構(gòu)成一個(gè)獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境[7]。NF1-/-Schwann 細(xì)胞依靠NF1+/-神經(jīng)細(xì)胞增生，透過(guò)分泌KIT 配體促進(jìn)NF1+/-肥大細(xì)胞的遷移和增殖[7]。NF1+/-肥大細(xì)胞分泌TGF-beta 激活NF1+/-成纖維細(xì)胞，以致膠原合成增加，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)形成及NF1-/-Schwann 細(xì)胞生長(zhǎng)[7]。這些腫瘤Schwann 細(xì)胞缺乏NF1 表達(dá)，神經(jīng)纖維瘤蛋白功能失活令活性RAS 增加，激活不同的RAS 下游通路如RAF/MEK/ERK 通路和PI3K/AKT/mTOR 通路等[8]，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和分化失控，刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而形成叢狀神經(jīng)纖維瘤。本文探討的OPPN 正是以這種發(fā)病機(jī)制在眼眶及眶周部位呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的pNF。

2 OPPN 的臨床特征

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)OPPN 的發(fā)病率少于10%[5]。大部分患者多于5 歲前確診[9]。瘤體多沿三叉神經(jīng)主干及其分支分布，以第一及第二分支為主[10]，表現(xiàn)為邊界不清的腫塊，可觸及結(jié)節(jié)，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵襲周?chē)M織如眼外肌、視神經(jīng)鞘、眼眶深部、顳部或面頰部等。上瞼下垂為最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，幾乎發(fā)生在所有的OPPN 患者中[1，11]。OPPN 常侵犯眼瞼全層組織，導(dǎo)致組織的局部肥大與彈性蛋白破壞，眼瞼和眥肌腱松弛，加上瘤體對(duì)眼瞼的機(jī)械性壓迫導(dǎo)致上瞼下垂。其他常見(jiàn)眼部臨床表現(xiàn)包括眼球突出、斜視、復(fù)視、視力減弱、青光眼、角膜潰瘍及瞼球黏連等[11]，也可同時(shí)存在牛奶咖啡斑或眼眶外神經(jīng)纖維瘤等系統(tǒng)性臨床表現(xiàn)。Chai 等[1]比較患者的臨床表現(xiàn)和家族病史數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示大多數(shù)患者均表現(xiàn)出與患病父母或祖父母同一患側(cè)的OPPN。有連續(xù)幾代患病家族史的OPPN 患者會(huì)有更早發(fā)及更嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。相對(duì)于長(zhǎng)輩，他們更常伴有弱視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙及眼眶骨侵襲。此外，影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)OPPN 患者常伴有眶骨破壞、面骨及顱內(nèi)侵襲等[1]。患者如伴有同側(cè)蝶骨發(fā)育不良，影像學(xué)上可表現(xiàn)為蝶骨缺失或顯著減小。蝶骨發(fā)育不良可致前顳葉突出到眼眶內(nèi)，壓迫眼外肌和視神經(jīng)，造成眼球突出和斜視等臨床癥狀。

3 OPPN 的診斷與評(píng)估

OPPN 患者在出生初期可無(wú)明顯癥狀，幼童如伴眶周不對(duì)稱(chēng)或單邊眼球突出，應(yīng)及早進(jìn)行OPPN 相關(guān)評(píng)估。臨床診療中NF1 的診斷主要借鑒美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）于1987 年共識(shí)會(huì)議上制定的臨床標(biāo)準(zhǔn)[12]（表1）。2021 年，國(guó)際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組（I-NF-DC）對(duì)現(xiàn)有NF1 診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了修正，主要修正包括加入了基因?qū)W的診斷[13]（表2）。除了NF1 臨床診斷和基因檢測(cè)，所有OPPN 患者應(yīng)接受腦部和眼眶MRI 影像檢查，利用高分辨率的MRI 平掃和增強(qiáng)序列來(lái)評(píng)估眼眶、面部、海綿竇等周?chē)M織來(lái)確定診斷及評(píng)估其侵襲程度[5]。成年患者也建議進(jìn)行F-FDG PET/CT 掃描來(lái)檢測(cè)腫瘤惡變[14]；幼年患者則應(yīng)避免CT 類(lèi)掃描。

表1 NF1 臨床標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)NIH 共識(shí)會(huì)議，1987 年）

表2 修訂后的NF1 臨床標(biāo)準(zhǔn)（國(guó)際神經(jīng)纖維瘤病診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)組，2021 年）

由于上瞼下垂為OPPN 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，評(píng)估上瞼下垂也是OPPN 治療方案的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多方面的術(shù)前評(píng)估有助于進(jìn)一步了解患者的相關(guān)功能情況。首先，根據(jù)上瞼緣遮蓋角膜程度可將上瞼下垂分為三級(jí)[15]：遮蓋1～2 mm 為輕度，3～4 mm 為中度，大于4 mm 為重度。其次測(cè)定上瞼提肌功能，按壓患者眉弓處并同時(shí)觀察上瞼緣活動(dòng)幅度，以此評(píng)估上瞼提肌肌力[15]：幅度大于8 mm 為良好，4～7 mm 為中等，小于3 mm為差。除上述兩項(xiàng)，額肌力量測(cè)定、Bell 現(xiàn)象及Horner 綜合征檢查都有助于評(píng)估患者上瞼情況。

4 OPPN 的臨床分型

臨床上可通過(guò)各種分型來(lái)評(píng)估OPPN 的侵襲程度。早期的Jackson 分型根據(jù)眼眶受侵襲程度及視力功能受影響程度將OPPN 分為三類(lèi)[16]：①眼眶軟組織受累，有視力；②明顯累及眼眶軟組織及骨組織，有視力；③明顯累及眼眶軟組織及骨組織，失去視力或眼球。Lee 等[17]提出的分型則細(xì)化眶周組織受累部位，包括眉下垂型、上瞼浸潤(rùn)伴下垂型、下瞼浸潤(rùn)型、外眥腱斷裂型、結(jié)膜及淚腺浸潤(rùn)型。Avery 等[5]根據(jù)OPPN的解剖位置進(jìn)行了簡(jiǎn)化分類(lèi)：孤立性上瞼；眼瞼和眶周部位；眼眶包括或不包括眼瞼受累。此外，Ehara 等[18]對(duì)Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病提出“DNB”的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)來(lái)反映嚴(yán)重程度，Dermatological（皮膚）、Neurological（神經(jīng)）及Bone（骨骼）3 個(gè)不同系統(tǒng)，分別反映皮膚、神經(jīng)及骨骼受累情況，并根據(jù)每個(gè)系統(tǒng)各自的分級(jí)（D1-D4、N0-N2 及B0-B2），總結(jié)出患病嚴(yán)重程度的分期，由stage1 到stage5，共5 期。根據(jù)不同分類(lèi)及分期，既方便術(shù)前評(píng)估患者狀況，引導(dǎo)后續(xù)治療的選擇，也有利于患者術(shù)后的隨訪觀察。

5 OPPN 的治療方案

OPPN 在顱面部呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，嚴(yán)重累及所有眶周眶內(nèi)組織，且隨著患者年齡增長(zhǎng)，瘤體對(duì)組織的侵犯將進(jìn)一步加重。因此，制定治療方案前必須考慮多個(gè)因素，包括患者的年齡、視覺(jué)的發(fā)育程度、瘤體的生長(zhǎng)速度、有否并發(fā)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、有否臨床癥狀或功能性缺陷，以及瘤體對(duì)周邊組織的侵犯程度等。如瘤體增長(zhǎng)比同齡患者更快，應(yīng)考慮OPPN惡變并安排腫瘤科會(huì)診。整體而言，所有OPPN 患者的治療管理決策應(yīng)包含多個(gè)學(xué)科團(tuán)隊(duì)的意見(jiàn)，如整形外科、神經(jīng)外科、眼科、顱面外科等[5]。

5.1 外科手術(shù)治療

叢狀神經(jīng)纖維瘤一般在幼年期和青春期快速生長(zhǎng)，此后逐漸趨于緩和[19]。這導(dǎo)致兒童患者與成人患者的OPPN 外科治療方向存在一定的差異。對(duì)于成年患者，病情進(jìn)展已趨緩和，傳統(tǒng)主張進(jìn)行更進(jìn)取的手術(shù)以達(dá)根治性效果[17]；對(duì)于兒童患者，如癥狀輕微，建議長(zhǎng)期定期隨訪和觀察；如有腫瘤所致弱視或瘤體嚴(yán)重侵犯眼眶及眶周軟組織導(dǎo)致惡化的功能性缺陷和外形損壞時(shí)，應(yīng)盡早行手術(shù)干預(yù)[5]，才能有效避免更進(jìn)一步的身體損害。Lee 等[20]報(bào)告的眼眶叢狀神經(jīng)纖維瘤病例中，進(jìn)行最多的手術(shù)依次為腫瘤減積術(shù)、上瞼下垂矯正術(shù)（前提肌切除或額肌腱膜瓣懸吊術(shù)）和外眥重建術(shù)。崔瑩等[21]的回顧性系列病例研究中則主要采用三種組合術(shù)式：①腫瘤切除眼瞼重建，用于上瞼及外眥受累患者；②腫瘤切除聯(lián)合眉下垂矯正，用于眉弓受累伴眉下垂患者；③腫瘤切除聯(lián)合顱骨及眼眶重建，用于顱內(nèi)組織受累或顱骨缺失致腦疝入眶內(nèi)患者。對(duì)于OPPN 相關(guān)搏動(dòng)性眼球突出癥患者，可考慮行蝶骨缺損修補(bǔ)術(shù)，顱骨植骨配合鈦網(wǎng)可用于修補(bǔ)蝶骨缺損及減少骨吸收[5]。

對(duì)于只有上瞼下垂的患者，手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)下垂嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇。視力發(fā)展受威脅的重度患者應(yīng)盡早接受手術(shù)；中度患者可在合適時(shí)機(jī)進(jìn)行矯正治療；輕度患者則可先觀察。治療上瞼下垂的主要手術(shù)方式包括上瞼提肌縮短術(shù)、Müller 肌切除術(shù)、聯(lián)合筋膜鞘懸吊術(shù)及額肌懸吊術(shù)[15]。上瞼提肌縮短術(shù)及Müller 肌切除術(shù)適用于輕中度上瞼下垂及提上瞼肌功能良好患者[15]。提肌縮短術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是術(shù)后并發(fā)癥較少，且符合上瞼生理結(jié)構(gòu)，術(shù)后外觀相對(duì)其他術(shù)式更加自然。Müller 肌切除術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)單有效，但較難矯正眼瞼高度。對(duì)于提肌功能較差的重度患者，需聯(lián)合上述兩項(xiàng)術(shù)式，必要時(shí)聯(lián)合筋膜鞘懸吊術(shù)，后者相對(duì)額肌懸吊術(shù)造成的并發(fā)癥少但技術(shù)要求較高[15]。

然而，OPPN 的外科治療方案面臨不少挑戰(zhàn)。首先，OPPN富含血管，在根治性手術(shù)中往往遇到術(shù)中大量出血的情況，極大增加了手術(shù)難度。其次，OPPN 無(wú)明確邊界和包膜，故無(wú)法徹底切除，而殘余的OPPN 瘤體也有機(jī)會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)并再次復(fù)發(fā)，這表示OPPN 患者就算給予外科干預(yù)手術(shù)也很難得到長(zhǎng)遠(yuǎn)效益?；谝陨显?，發(fā)展有效的藥物治療成為另一個(gè)積極探索的治療方向。

5.2 藥物治療及臨床藥物試驗(yàn)

NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的藥物治療一直鮮有突破。傳統(tǒng)化療不但沒(méi)有明顯治療效益，還存在誘導(dǎo)繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，例如烷基化試劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑等[5]。近年來(lái)，隨著基因組學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以及對(duì)NF1 的認(rèn)識(shí)逐漸加深，大量開(kāi)展了針對(duì)pNF 的生物靶點(diǎn)研究及針對(duì)性的藥物Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，為pNF 的臨床治療帶來(lái)了新的轉(zhuǎn)機(jī)（表3）。稍有成效的NF1 相關(guān)pNF 臨床試驗(yàn)包括甲磺酸伊馬替尼（Imatinib Mesylate）和聚乙二醇干擾素alpha-2b（PEGIFN-a-2b）。在Robertson 等[22]開(kāi)展的甲磺酸伊馬替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)6 例（26%）每日接受口服甲磺酸伊馬替尼治療的pNF 患者瘤體縮小達(dá)20%或以上。在Jakacki 等[23]開(kāi)展的PEG-IFN-a-2b Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示注射PEGIFN-a-2b 可延長(zhǎng)pNF 的腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）。然而兩個(gè)試驗(yàn)各有所限，前者樣本量?。?6 例）且受試者基礎(chǔ)條件差異性較大；后者達(dá)到滿(mǎn)意療效的患者數(shù)量不足。

表3 近十年來(lái)主要的NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤臨床試驗(yàn)列表

不少針對(duì)腫瘤細(xì)胞分子調(diào)控機(jī)制的藥物試驗(yàn)相繼出現(xiàn)，但都未能獲得滿(mǎn)意的治療成果，如Kim 等[24]的Sorenfenib Ⅰ期臨床試驗(yàn)，Widemann 等[25-26]的Tipifarnib Ⅱ期臨床試驗(yàn)和Pirfenidone Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以及Weiss 等[27]的Sirolimus Ⅱ期臨床試驗(yàn)。然而，MEK1/2 抑制劑司美替尼（Selumetinib）的成功為pNF 藥物治療帶來(lái)重要突破。在Dombi 等[28]開(kāi)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，24 例pNF 幼年患者每日兩次口服司美替尼，結(jié)果顯示有17 例患者（71%）達(dá)到試驗(yàn)治療要求（腫瘤體積縮小20%或以上）。其后，Gross 等[29]開(kāi)展司美替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，50 例幼年患者每日接受兩次口服司美替尼，結(jié)果顯示35例患者（70%）達(dá)到試驗(yàn)治療目標(biāo)（腫瘤體積縮小20%或以上），并有28 例患者表現(xiàn)出持續(xù)性治療效果（持續(xù)一年或以上）。各種疼痛指標(biāo)也得到顯著改善。試驗(yàn)過(guò)程中的主要副作用包括胃腸道反應(yīng)及無(wú)癥狀肌酸激酶升高等，但基本癥狀輕微。司美替尼已于2020 年4 月被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療2歲及以上有癥狀及無(wú)法手術(shù)干預(yù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤患者，這也是首個(gè)獲批治療NF1 的靶向藥物。

2021 年以后，以青少年及成人患者為對(duì)象的兩個(gè)NF1相關(guān)pNF 的臨床試驗(yàn)報(bào)告相繼面世，分別是卡博替尼（Cabozantinib）和Mirdametinib?？ú┨婺崾且环N多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。在Fisher 等[30]開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，8 例患者（42%）達(dá)到了部分緩解（MRI 評(píng)估腫瘤體積縮小20%或以上），瘤體體積變化的中位數(shù)達(dá)15.2%，無(wú)一患者在療程期間出現(xiàn)病情加重，且疼痛指數(shù)也有所改善。Mirdametinib 為另一MEK 抑制劑。在Weiss 等[31]開(kāi)展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，有8 例患者（42%）在12 個(gè)療程后達(dá)到了部分緩解，僅1 名在治療期間出現(xiàn)病情加重，疼痛指數(shù)方面也有顯著改善。兩個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果都對(duì)pNF 成年患者的治療起到了積極作用。

6 總結(jié)

NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的治療方案長(zhǎng)久以來(lái)都是臨床上的一大難題，雖然目前手術(shù)切除是主要治療方法，但因其病情復(fù)雜，無(wú)論是外科手術(shù)干預(yù)或傳統(tǒng)化療藥物治療，都未能顯著解決患者的根本問(wèn)題。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)及靶向藥物治療的發(fā)展，叢狀神經(jīng)纖維瘤的治療漸露曙光。司美替尼的成功固然為pNF 患者帶來(lái)了新的希望，但其研究結(jié)果仍局限于幼年患者；新進(jìn)靶向藥物卡博替尼及Mir?dametinib 對(duì)成年患者的積極療效或許能為成年患者帶來(lái)新希望。因此，靶向治療以及基因治療等新的治療手段的開(kāi)發(fā)是NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤最值得期待的研究方向。