萬迎 彭峰 劉素文

手足口病是一種常見的兒童傳染病，以手足、臀部、口腔出現(xiàn)皰疹、斑丘疹為特征，常伴有發(fā)熱、口干口渴、納差、大便干結(jié)等癥狀；臨床以普通型為主，少數(shù)可因并發(fā)腦炎、肺出血、心肌炎等發(fā)展為重癥，而預(yù)后較差甚或死亡。本病發(fā)病率及致死率位居我國(guó)丙類傳染病第一，成為危及兒童生命健康的重要疾病[1]。作為預(yù)防EV-A71感染的滅活疫苗，雖已作為基礎(chǔ)免疫廣泛預(yù)防接種，但由于手足口病尚可由EV71外其他病毒株感染引發(fā)，故而臨床仍見不少接種后再次感染手足口病的病例；在此情況下，治療手段的研究重要性顯得格外突出，而西醫(yī)目前尚無特異性治療手段，僅以抗病毒、免疫支持等對(duì)癥治療為主，中醫(yī)藥在此病的治療優(yōu)勢(shì)愈發(fā)突出[2-3]；筆者所在醫(yī)院兒科針對(duì)手足口病的中醫(yī)病因病機(jī)開展了大量理論研究，總結(jié)此前諸多中醫(yī)臨床家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，圍繞“清熱解毒祛濕”治療大法這一中心，擬定清熱解毒疏風(fēng)祛濕治療法則，研制抗毒合劑運(yùn)用于本病的臨床治療，取得了較滿意的臨床療效。該研究的進(jìn)一步深入，勢(shì)必將為小兒手足口病治療提供有效可行的手段，造福廣大手足口病患兒。現(xiàn)將研究結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

擇取2018年6月—2019年6月襄陽市中醫(yī)醫(yī)院兒科門診0.5～5歲診斷為普通型手足口病患兒120例，患兒家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書，且通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，滿足2018版手足口病診療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；排除指南中定義的重癥及危重型、心肝腎等重要臟器功能損傷或器質(zhì)性病變者、已知對(duì)抗毒合劑中藥物過敏者、監(jiān)護(hù)人有精神智力障礙、不能配合完成試驗(yàn)者等等；且本觀察為普通型手足口病，如若出現(xiàn)重癥危重癥情況，自行脫離出本觀察。將觀察研究病例按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組各60例。觀察組：女31例，男29例；平均年齡（3.02±1.43）年；平均病程（2.45±1.17）d；中醫(yī)癥候積分（33.55±13.54）分；對(duì)照組：女32例，男28例；平均年齡（3.10±1.53）年；平均病程（2.80±1.52）d；中醫(yī)癥候積分（31.99±11.24）分；比較兩組患兒性別、年齡、病程及中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組：參照2018版手足口病診療指南治療，做好隔離，飲食清淡，管理好口腔等患處皮膚；腋溫＜38.5℃時(shí)，給予物理降溫，腋溫≥38.5℃時(shí)，給予藥物退熱 [雙氯芬酸鈉栓，湖北東信，國(guó)藥號(hào)H10920060，0.05 g/枚，1 mg/（kg·次）、塞肛；必要時(shí)可4～6 h可重復(fù)給藥，24 h≤4次]，同時(shí)配合α干擾素（重組人干擾素α-2b注射液，北京凱因科技，國(guó)藥號(hào)S20030030，0.3 mL：300 萬IU/支，0.5～3歲0.15 mL/次，3～5歲0.3 mL/次，每日2次）霧化吸入治療1周。

觀察組：在對(duì)照組處理基礎(chǔ)上，予清熱解毒疏風(fēng)祛濕法（抗毒合劑：二花、連翹、板藍(lán)根、梔子、石膏、藿香、防風(fēng)、蟬蛻、荊芥、射干、玄參、蘆根、甘草；200 mL/瓶，0.5～1歲15 mL/次，1～3歲20 mL/次，3～5歲30 mL/次，每日2次）直腸保留（15～30 min/次）給藥治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)

參照《小兒手足口病中藥新藥臨床研究技術(shù)要點(diǎn)》[5]及《藥物臨床試驗(yàn)中療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及常見評(píng)價(jià)方法》[6]擬定。顯效：腋溫＜37.5℃，其他癥狀完全消失，皰疹消失或結(jié)痂干燥無滲液；有效：腋溫＜37.5℃，大部分皰疹消退、其他癥狀消失；無效：腋溫?zé)o明顯變化甚或升高，皰疹無明顯減少或增多?？傆行?顯效率+有效率。

中醫(yī)證候積分評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照2012版中醫(yī)藥防治手足口病臨床技術(shù)指南[7]及陳海燕《銀翹三仁湯治療普通型手足口?。ㄐ胺阜纹⒆C）的臨床研究》[8]擬定，見表1。

表1 中醫(yī)證候積分表

治療1周后，統(tǒng)計(jì)比較兩組中醫(yī)證候積分、熱退及疹退時(shí)間、總有效率；記錄治療中抗毒合劑相關(guān)不良反應(yīng)（包括皮膚潮紅、瘙癢、皮疹，腹痛、嘔吐、腹瀉，甚至呼吸困難等嚴(yán)重情況）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料表示為（±s），采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示為（n，%），采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脫失病例

共脫失5例病例，觀察組1例、對(duì)照組4例發(fā)展為重癥手足口病而脫失。

2.2 臨床療效比較

觀察組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [例（%）]

2.3 兩組熱退及疹退時(shí)間比較

觀察組在熱退及疹退時(shí)間上均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組熱退及疹退時(shí)間比較（d， x- ±s）

2.4 中醫(yī)證候積分比較

兩組治療后中醫(yī)證候積分均較治療前明顯改善，觀察組治療后中醫(yī)證候總積分改善較對(duì)照組更優(yōu)，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 中醫(yī)證候積分比較（分， x- ±s）

2.5 不良反應(yīng)

臨床觀察未發(fā)現(xiàn)抗毒合劑明顯不良反應(yīng)。

3 討論

手足口病主要由CoxAl6型及EV71引起；其確切的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，因EV71為高度嗜神經(jīng)病毒[9]，可損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼而引起無菌性腦膜炎、腦脊髓炎、腦干腦炎等，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重則引發(fā)心肺衰竭或神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[10]，成為近幾年來臨床研究關(guān)注的重點(diǎn)。EV71的神經(jīng)毒性機(jī)制可能為病毒侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）、宿主異常細(xì)胞微環(huán)境及免疫反應(yīng)[11]。目前西醫(yī)無抗EV特效藥，2018版指南對(duì)于普通型手足口病僅以支持治療為主，多數(shù)臨床專家運(yùn)用α干擾素治療有一定療效，并漸流行成為治療普通手足口病的常規(guī)方法。

中醫(yī)古籍并無“手足口病”記載，依據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)當(dāng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫”“濕溫”“時(shí)疫”等范疇；外為患兒感受手足口病時(shí)邪，內(nèi)因小兒臟腑嬌嫩、衛(wèi)外不強(qiáng)，心肝常有余、肺脾腎常不足，感受邪毒易侵犯肺脾，嚴(yán)重者則逆?zhèn)餍母?，發(fā)生變證，病位以肺脾為主，重者可兼級(jí)及心、肝二臟，繼而出現(xiàn)變證，甚則危及患兒生命。大量的中醫(yī)研究認(rèn)為“濕、熱、毒”貫穿于本病發(fā)展的全過程[12-13]，是否涉及肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)則可視為疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。雖然各臨床中醫(yī)家對(duì)該病的病機(jī)認(rèn)識(shí)尚未完全統(tǒng)一，但依據(jù)其發(fā)病特征，均主張以“清熱解毒祛濕”為治則；且縱觀近幾年來的臨床研究，單純選取中醫(yī)中藥治療本病的臨床效果并不輸于純西藥治療；基于以上諸要素，科室展開了中醫(yī)中藥治療手足口病的臨床研究探索；抗毒合劑是由襄陽市手足口病治療專家劉素文教授，探究總結(jié)“清熱解毒疏風(fēng)祛濕”治法，精選銀翹散及瀉黃散加減而成，取銀翹散解溫病外感、瀉黃散瀉脾胃伏熱，二方合用緊扣肺脾兩經(jīng)病位辨治；方以二花、連翹、板藍(lán)根清熱解毒為君，梔子、石膏、藿香、防風(fēng)疏風(fēng)解毒清熱利濕為臣，蟬蛻、荊芥、射干、玄參清熱解表透邪為佐，蘆根、甘草清熱生津?yàn)槭?；諸藥共奏清熱解毒疏風(fēng)祛濕之功，切合病機(jī)，取得了滿意的效果。現(xiàn)代臨床藥理學(xué)研究表明：二花、連翹、板藍(lán)根具有抗炎抗菌抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等作用[14-16]，確定了金銀花-連翹藥對(duì)抗EV71作用[17]，較早中藥藥理研究就發(fā)現(xiàn)了板藍(lán)根的細(xì)胞水平抗柯薩奇病毒及EV71病毒的作用；射干、蟬蛻有抗炎抗菌清除氧自由基作用，射干有體外抑制或延緩柯薩奇病毒的致病變作用[18-20]；防風(fēng)、荊芥有明顯體外抗EV71病毒的作用[21-22]；此外早期體外病毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，藿香、甘草、梔子具有抑制柯薩奇病毒的作用，亦有研究表明銀花青蒿梔子方具有良好的體內(nèi)外抗A6型柯薩奇病毒的作用[23]；諸藥共奏抗菌抗病毒消炎、調(diào)節(jié)免疫等作用。

在中醫(yī)藥防治手住口病的文獻(xiàn)研究中發(fā)現(xiàn)，頻率最高的前15位中藥為金銀花、連翹、甘草、黃芩、石膏、竹葉、生地黃、板藍(lán)根、薄荷、薏苡仁、滑石、藿香、牛蒡子、荊芥、梔子，中醫(yī)證型分類前三為邪犯肺衛(wèi)、濕重于熱、肺脾濕熱證[24]；抗毒合劑中藥物占據(jù)文獻(xiàn)研究前15味中藥近一半，病機(jī)病位與文獻(xiàn)研究中前三位密切吻合。

綜上所述，清熱解毒疏風(fēng)祛濕法治療手足口病普通病例無論在熱退、疹退時(shí)間上，還是在中醫(yī)證候改善、總療效上效果更優(yōu)，對(duì)普通手足口病療效確切，無不良反應(yīng)，實(shí)為安全綠色高效方法，值得推廣運(yùn)用及進(jìn)一步研究；由于研究觀察樣本量有限，有待進(jìn)一步擴(kuò)大臨床觀察樣本量，探索不同地區(qū)運(yùn)用此大法治療手足口病的臨床療效，并進(jìn)一步探討抗毒合劑復(fù)方治療手足口病的分子通路等機(jī)制，為論證疏風(fēng)清熱解毒祛濕法治療手足口病提供更科學(xué)的依據(jù)。