吳藝舸， 王澤乾▲， 殷麗君， 戴瑤瑤， 黃建軍，2， 宋麗娟 ，3△， 馬存根 ，4△

（1山西中醫(yī)藥大學(xué)國家中醫(yī)藥管理局多發(fā)性硬化益氣活血重點(diǎn)研究室/神經(jīng)生物學(xué)研究中心，山西 晉中 030619；2國藥同煤集團(tuán)總醫(yī)院神經(jīng)外科，山西 大同 037003；3山西醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，山西 太原 030032；4山西大同大學(xué)腦科學(xué)研究所，山西 太原 037009）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）作為一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為主要臨床表現(xiàn)的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）變性疾病，在老齡化加速的現(xiàn)代社會越來越受到重視［1-2］。AD 的主要病理表現(xiàn)為 β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑塊的累積、tau 蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)和系列神經(jīng)炎癥［3］。小膠質(zhì)細(xì)胞作為CNS中固有的免疫細(xì)胞，在AD 等神經(jīng)疾病中能被迅速激活，發(fā)揮作用［4］。有趣的是，隨著對AD 認(rèn)識的不斷深入，越來越多的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明小膠質(zhì)細(xì)胞在AD中的作用是一把雙刃劍。

在生理狀態(tài)下，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用對CNS 中的神經(jīng)塑造與神經(jīng)電路維護(hù)，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要意義。異于以往只將小膠質(zhì)細(xì)胞視作CNS 中清道夫的觀點(diǎn)，近年來隨著對各類膠質(zhì)細(xì)胞功能研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞也具有吞噬作用，且多種受體蛋白如Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）的表達(dá)均能激活兩種膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮吞噬作用［5］。小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬退化的神經(jīng)元、突觸和破損的細(xì)胞碎片等物質(zhì)調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育，保持CNS 環(huán)境穩(wěn)態(tài)。在這一過程中，過分成熟的突觸與未能完全發(fā)育成熟的突觸都會被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吞噬所清除，從而造就了突觸的可塑性和結(jié)構(gòu)方式的優(yōu)化，為健康大腦的學(xué)習(xí)記憶提供細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)［6］。

衰老作為一種復(fù)雜的生物學(xué)過程，與年齡相關(guān)的各種神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D 等）密切相關(guān)，既涉及大腦的非病理性老化，也涉及慢性氧化和炎癥應(yīng)激過程，其中小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞也作為關(guān)鍵影響因素存在［7］。在AD 中，小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞均能通過吞噬作用清除Aβ 和修剪突觸來影響AD的發(fā)生發(fā)展［8］。既往的研究往往將小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞視作個(gè)體存在，從細(xì)胞層面探討對于AD 的影響，得出了目前階段較為公認(rèn)的看法，即小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在急性炎癥階段或AD 早期階段發(fā)揮有益作用，而隨著急性炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y、AD 進(jìn)入中后期階段則變得有害。而這一過程中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用往往被單一地視作是清除Aβ 的一種有效手段，較少辯證地看待神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞吞噬后所引起的系列變化如何影響AD的進(jìn)程。

本文從AD 中小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用如何影響小膠質(zhì)細(xì)胞表型改變、進(jìn)而影響AD 的發(fā)生與進(jìn)展進(jìn)行綜述，將有助于理解AD 中小膠質(zhì)細(xì)胞因吞噬作用而產(chǎn)生的雙刃劍作用。以期在AD 的不同階段，通過靶向調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用減輕或減緩AD，進(jìn)而為制定AD的治療策略提供新思路。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬AD病理產(chǎn)物的過程及其后續(xù)的系列變化

受到細(xì)胞碎片、各類病原體刺激后的小膠質(zhì)細(xì)胞會從靜息監(jiān)視狀態(tài)轉(zhuǎn)向急性激活，發(fā)揮吞噬作用和抗炎保護(hù)作用。在Aβ 與模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）結(jié)合下激活的小膠質(zhì)細(xì)胞往往能增強(qiáng)攝取、吞噬Aβ 的能力，進(jìn)而調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白沉積的程度，在一定程度上對AD 的進(jìn)展有保護(hù)性作用［9］。然而，AD 發(fā)展至中后期，CNS中出現(xiàn)長期炎癥，那么小膠質(zhì)細(xì)胞的持續(xù)激活就會導(dǎo)致對Aβ和tau 蛋白的吞噬作用受損，自身向促炎的M1 型極化，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)變性［10］。

1.1 小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬AD 病理產(chǎn)物的過程 AD 最典型的病理特征就在于Aβ 不斷累積所形成的老年斑及tau 蛋白過度磷酸化所形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)［11］。聚集的Aβ 能觸發(fā)下游反應(yīng)，引起持續(xù)性慢性神經(jīng)炎癥、tau 蛋白過度磷酸化和突觸、神經(jīng)元功能喪失［12-13］。

在維持CNS 穩(wěn)態(tài)方面，小膠質(zhì)細(xì)胞作為其中主要的免疫細(xì)胞，不斷監(jiān)視大腦，尋找病原體或組織損傷等損害跡象；繼而產(chǎn)生一系列解決損害因素的反應(yīng)，起著免疫防御的作用，這對于細(xì)胞碎片的清除、突觸的成熟和修建有著重要意義［14-15］。同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞可以經(jīng)各種途徑激活誘導(dǎo)炎癥信號通路，參與神經(jīng)變性的發(fā)生和發(fā)展，從而影響AD的預(yù)后。

需要指出的是，在AD 病理過程中，腦實(shí)質(zhì)Aβ的細(xì)胞外沉積常伴隨膠質(zhì)增生和脂質(zhì)沉積，也會促進(jìn)炎癥反應(yīng)的持續(xù)性發(fā)展［16］，釋放 ApoE、ApoJ 等信號因子，引起小膠質(zhì)細(xì)胞識別并向病變位置遷移；當(dāng)識別到相應(yīng)受體如2 型髓系細(xì)胞觸發(fā)受體（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）、TLRs、CR1、CD33 等后，小膠質(zhì)細(xì)胞開始通過吞噬作用、微吞噬作用等過程吞噬Aβ 斑塊［17-18］。在此過程中，細(xì)胞骨架因免疫底物和免疫受體的特異性識別，使可溶性Aβ 和tau 蛋白通過細(xì)胞膜的內(nèi)陷而被吞入到小膠質(zhì)細(xì)胞中，閉合形成小泡，完成吞噬［19］。然后，與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)相結(jié)合，再與早期內(nèi)體、晚期內(nèi)體和溶酶體融合，通過溶酶體內(nèi)酸性水解酶和組織蛋白酶加工、降解，同時(shí)釋放抗炎介質(zhì)，增強(qiáng)對脂質(zhì)的清除［20］。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)斑塊出現(xiàn)后，小膠質(zhì)細(xì)胞會在1~2 d 內(nèi)聚集到其附近，且在其細(xì)胞內(nèi)有更多的淀粉樣蛋白結(jié)合染料，這可被認(rèn)為是小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬攝取Aβ的直接證據(jù)［21］。

1.2 小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬AD 病理產(chǎn)物后發(fā)生的系列變化 小膠質(zhì)細(xì)胞能直接吞噬Aβ 和tau 蛋白等AD 有害產(chǎn)物，看似對于AD 的治療起著有益作用。但近年來的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用并非完全有益，而應(yīng)視臨床階段而定［22-23］。對于處在Aβ 累積，僅有AD 病理生理改變，沒有或僅有輕微臨床癥狀的患者而言，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力的增強(qiáng)確實(shí)能降低Aβ 水平，減緩老年斑的形成，防止tau 蛋白過度磷酸化所形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，對于阻止AD 的發(fā)生和延緩AD 的臨床進(jìn)展有著突出的貢獻(xiàn)［24］。但隨著小膠質(zhì)細(xì)胞的大量繁殖與吞噬能力的增加，吞噬Aβ 與tau蛋白后的小膠質(zhì)細(xì)胞往往會因溶酶體受損而使其吞噬能力減弱［25］。同時(shí)，吞噬后細(xì)胞代謝所產(chǎn)生的一系列炎癥小體（如NLRP3）、炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β等），會使小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎方向極化，分泌促炎細(xì)胞因子，加重炎癥反應(yīng)，對Aβ 的吞噬能力下降，驅(qū)動tau蛋白病變［26-27］。隨著年齡的增加，或者是長期暴露于Aβ 處理負(fù)荷，會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力的下降［28］，換而言之，此時(shí)的小膠質(zhì)細(xì)胞反而成為了AD發(fā)生與進(jìn)展的幫兇（圖1）。

Figure 1. Effect of Aβ binding with multiple specific receptors on microglial phagocytosis.（1）TREM2，assisted by ApoE，recognizes the presence of Aβ in the brain，is transmitted via DAP12/PI3K/AKT，and then leads to elevated CD36 expression and increased microglia phagocytosis of Aβ and tau proteins. TLR2/4 can also recognize Aβ and tau proteins with the assistance of CD17，and enhance microglial phagocytosis of Aβ. After binding with sialic acid，CD33 inhibits the proliferation and activation of microglia and then weakens the phagocytosis of Aβ. After binding with C1q，CR1 also recognizes Aβ in the brain，and then activates microglia，resulting in phagocytosis.（2）Due to lysosome damage after swallowing Aβ and tau proteins，the phagocytic ability of microglia becomes weak. A series of related metabolic products can activate P38 MAPK and NF-κB pathways and inflammatory bodies（such as NLRP3 inflammasome），produce various inflammatory cytokines such as TNF-α，IL-1β and IL-2，and finally promote inflammation in the brain.圖1 Aβ與多種受體特異性結(jié)合后對小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的影響

由此可見，在AD 的病理進(jìn)程中，小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用在疾病前期因Aβ 激活而增強(qiáng)，具有良好的神經(jīng)保護(hù)作用；而在疾病后期會因其表型變化，釋放促炎因子，造成神經(jīng)毒性，加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

2 與小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用相關(guān)的膜受體及其下游信號通路

小膠質(zhì)細(xì)胞膜上的受體受多種因素刺激，介導(dǎo)其下游相關(guān)的信號通路，進(jìn)而改變小膠質(zhì)細(xì)胞表型，調(diào)控其吞噬作用，這對于Aβ 的清除或累積具有重要意義，也直接影響了AD的發(fā)生與發(fā)展。

2.1 與小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用相關(guān)的膜受體 越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，TREM2、TLRs、CD33等多種受體所調(diào)控的信號通路和轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的細(xì)胞因子在小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用對AD 的影響中扮演關(guān)鍵角色［29-30］。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究也表明，高引用文章和關(guān)鍵詞聚類分析 TREM2、TLR2/4、CR1 及 CD33 等在小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用中的影響及在AD 中的表現(xiàn)，關(guān)注度最高的是TREM2，近年來關(guān)于其特異性激活小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力的研究與日俱增［31］，它在ApoE 的輔助下識別腦內(nèi)存在的Aβ，經(jīng)DAP12 進(jìn)行信號傳遞，通過PI3K/AKT，增加CD36等細(xì)胞因子表達(dá)［32-34］，使小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬 Aβ 的能力增強(qiáng)［35］。其次是 TLRs（TLR2/4）［36］，它們在CD17的協(xié)助下也能識別Aβ 與tau 蛋白，從而增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ 能力，促使小膠質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變［37］。此外，近年來對于補(bǔ)體影響小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的研究也得到了初步發(fā)展，如研究者發(fā)現(xiàn)C1q結(jié)合CR1后具有識別腦內(nèi)Aβ 的能力，進(jìn)而激活小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)揮吞噬作用［18］。而作為與AD 密切關(guān)聯(lián)的CD33 則表現(xiàn)出不一樣的潛質(zhì)，在與唾液酸特異性結(jié)合后，反而能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖與相應(yīng)受體的表達(dá)，削弱對Aβ的吞噬作用［38-39］。

2.2 與小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用相關(guān)的信號通路 受到多種因素刺激后，小膠質(zhì)細(xì)胞膜受體會影響其下游信號通路，增加或抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用。研究表明，改變小膠質(zhì)細(xì)胞的表型，可以對AD 的進(jìn)展產(chǎn)生直接影響。

2.2.1 TLRs/NF-κB 信號通路 TLR 主要分布在免疫細(xì)胞上，在CNS 中則以小膠質(zhì)細(xì)胞上的表達(dá)最多，其中的TLR2/4 具有特異性識別病原體相關(guān)分子的功能，通過MyD88 依賴途徑和MyD88 非依賴途徑激活NF-κB 信號通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)吞噬作用，同時(shí)增加IL-1β、IL-2、TNF-α 等的表達(dá)，增加炎癥因子水平［40］。處于炎癥環(huán)境中的小膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)與促炎細(xì)胞因子結(jié)合后，會表現(xiàn)出比其他條件下更強(qiáng)的吞噬Aβ 能力，而經(jīng)過促炎細(xì)胞因子預(yù)先處理后的小膠質(zhì)細(xì)胞則會產(chǎn)生促炎性極化，導(dǎo)致吞噬Aβ 能力下降。這也印證了，AD 腦內(nèi)促炎環(huán)境可通過激活TLR/NF-κB 等信號通路損害小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力，而抗炎因子增強(qiáng) Aβ 清除這一研究結(jié)論［41］。NF-κB 作為 Aβ 沉積、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性病變的主要驅(qū)動因素，其過度升高可加重AD 患者的癥狀，對其進(jìn)行抑制從而平衡CNS 中的炎癥環(huán)境與小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用則可能是AD 治療的重要方向［42］。目前的研究表明，TLR2/4 作為重要的治療靶標(biāo)，通過開發(fā)具有選擇性激活或拮抗作用的調(diào)節(jié)劑，控制其活性以及與Aβ 間的相互作用，靶向NF-κB 等下游因子表達(dá)，以期調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬、自噬作用，降低炎癥水平，對于Aβ 與TLRs 結(jié)合所誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬有針對性作用［43］。這一吞噬過程在 AD 早期具有清除 Aβ 累積、減少老年斑形成的作用，但在晚期則可能轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺追磻?yīng)。目前研究已證實(shí)，在AD 的治療中，通過先激活、再拮抗TLRs 相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié)作用對AD患者有益［44］。

2.2.2 P38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路 MAPK 可以響應(yīng)包括Aβ、tau 蛋白等各種細(xì)胞外刺激并調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的特性，而其中的P38 MAPK信號通路在促炎信號網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)和生物因子的合成中發(fā)揮較大的作用。激活P38 MAPK 通路，能繼而連接NF-κB、STAT等下游轉(zhuǎn)錄因子，經(jīng)過典型的3 級酶促級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而表達(dá)TNF-α、IL-1β等炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)。

同時(shí)，P38 MAPK 作為小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的重要調(diào)節(jié)器，能調(diào)控吞噬作用和自噬通量清除Aβ，在AD 的發(fā)生進(jìn)展中扮演著重要角色［45］。在針對老齡化雄激素研究的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雄激素的大量表達(dá)能抑制P38 MAPK信號通路，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和降解Aβ，降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕CNS 炎癥微環(huán)境［46］。同時(shí)，亦有證據(jù)表明小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的發(fā)揮可通過小劑量ROS 激活P38 MAPK 通路的方式進(jìn)行［47］。在 AD 病理情況下，CNS 表現(xiàn)為炎癥環(huán)境，P38 MAPK 往往過表達(dá)，產(chǎn)生大量促炎因子而加重AD。但通過抑制P38 MAPK 探究在AD 小鼠模型中的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)促炎小膠質(zhì)細(xì)胞的活化下降，從靜息狀態(tài)下激活的小膠質(zhì)細(xì)胞偏向抗炎性表達(dá)，吞噬作用顯著增強(qiáng)［48］。系列實(shí)驗(yàn)研究表明一個(gè)可能有效治療AD 的途徑是通過調(diào)控P38 MAPK 的激活，介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用與極化方向，在AD 前期Aβ 累積階段加強(qiáng)吞噬，同時(shí)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞促炎性極化，降低CNS炎癥水平，從而延緩AD的進(jìn)展。

2.2.3 TREM2/DAP12信號通路 TREM2作為一種1 型跨膜受體蛋白，在 AD 中，TREM2 可以與 Aβ 寡聚體、ApoE 等結(jié)合而激活，不同的配體可以激活TREM2下游的不同信號通路［49］。最近的動物實(shí)驗(yàn)研究與轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究都表明，TREM2/DAP12 信號通路在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活動中具有關(guān)鍵作用，尤其是在影響吞噬作用以及調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化方面［50］。TREM2/DAP12 直接參與了Aβ 斑塊周圍聚集的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，在早期增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，改變小膠質(zhì)細(xì)胞極化方向，有力地防止了Aβ 的累積與擴(kuò)散［51］。TREM2基因過表達(dá)使 AD 小鼠模型中的病理表現(xiàn)和記憶力缺陷得到了緩解［52］。隨著Aβ 的累積，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬攝入的 Aβ 與TREM2 間可形成直接激活和向下游DAP12 的傳導(dǎo)，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的增強(qiáng)，攝入的Aβ 碎片增多［53］，結(jié)合上文所提到的，小膠質(zhì)細(xì)胞大量吞噬Aβ 反而會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受損，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用下降，轉(zhuǎn)向促炎性極化，這對于AD 患者無疑是沉重的打擊。亦有反向論證持相似的研究觀點(diǎn)，即早期敲除TREM2表達(dá)或許會加速Aβ 的沉積，但晚期而言反而對AD 有益［54］。當(dāng)然類似的結(jié)論都來自TREM2缺失的AD 小鼠模型，是否適用于AD 患者尚未可知。但就目前而言，TREM2/DAP12 信號通路在影響小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用方面扮演著重要角色，即在AD早期能增加Aβ吞噬效果，而在AD中后期使炎癥環(huán)境加重是基本共識。

3 靶向小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的物質(zhì)對AD的影響

在AD 的病理發(fā)展中，小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用扮演重要角色。即早期小膠質(zhì)細(xì)胞由Aβ 激活而具神經(jīng)保護(hù)作用，在后期促炎細(xì)胞因子釋放使吞噬作用下降而致神經(jīng)毒性作用?；诖?，相應(yīng)的靶向調(diào)節(jié)物質(zhì)也受到越來越多研究者的關(guān)注。

3.1 靶向促進(jìn)AD中小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的物質(zhì)

3.1.1 生長抑素受體4（somatostatin receptor 4，SSTR4）激動劑 生長抑素（somatostatin）又稱生長激素釋放抑制因子（somatotropin release-inhibiting factor，SRIF），廣泛存在于CNS，現(xiàn)已被證明是與記憶和認(rèn)知有關(guān)的主要調(diào)節(jié)因子，SRIF 神經(jīng)元的缺失是AD的顯著病理特征之一。同時(shí)，SRIF也是已知的腦啡肽酶（neprilysin），可調(diào)節(jié)大腦中Aβ 的降解［55］。所以，根據(jù)SRIF 在認(rèn)知功能和Aβ 降解中的重要作用，其受體SSTR 可能是治療AD 的理想靶點(diǎn)。在人類大腦發(fā)現(xiàn)的5 種SSTRs 中，SSTR4 不僅在新皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元中高度表達(dá)，而且外周和垂體也有相關(guān)表達(dá)，可能是AD 治療的希望［56］。更重要的是，小膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)SSTR4，SRIF 能增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和Aβ 代謝。所以，SSTR4 可能是治療AD 的理想靶點(diǎn)。目前，SSTR4 的激動劑已被建議用于AD 治療，如選擇性 SSTR4 激動劑 NNC 26-9100 可以影響 3xTg-AD 小鼠AD 病變，不僅通過下調(diào)皮質(zhì)CD33 mRNA 表達(dá)和上調(diào)巨噬細(xì)胞清道夫受體1（macrophage scavenger receptor 1，Msr1）mRNA 表達(dá)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬，而且通過上調(diào)Aβ 降解酶和抗氧化酶mRNA 的表達(dá)發(fā)揮作用［57］。最新研究表明，NNC 26-9100在非炎癥條件下通過小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬增加Aβ1-42 的攝取，同時(shí)在炎癥條件下通過防止細(xì)胞溶質(zhì)鈣升高和抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放，產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用［58］。

3.1.2 過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）激動劑 PPARγ 是核激素受體超家族的轉(zhuǎn)錄因子，可有效調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞。首先，PPARγ 激活不僅通過促進(jìn)CD36基因表達(dá)，增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ 的吞噬作用；還可促進(jìn)LXR基因表達(dá)影響ABCA1 和ApoE 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中Aβ的清除［59］。其次，PPARγ激活與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而抑制NF-κB，減少炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，由此PPARγ 已被作為AD 的潛在治療靶點(diǎn)。厚樸酚（magnolol）是從天然新木脂素類化合物厚樸中提取出來的，通過激活PPARγ，促進(jìn)表達(dá)LXR，進(jìn)而促進(jìn)下游ApoE 轉(zhuǎn)錄翻譯，最終促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和Aβ 的降解。同時(shí)，通過抑制Aβ 引起的毒性和炎癥來減輕AD。與其他的PPARγ 激動劑相比，厚樸酚的優(yōu)勢在于不僅能穿過血腦屏障，還能減輕缺血再灌注引起的血腦屏障損傷［60］。

3.1.3 中藥活性成分促小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ 近年來，隨著中醫(yī)藥治療AD 研究的不斷深入，諸多中藥活性成分也越來越受到研究者們的重視，發(fā)現(xiàn)通過干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用在治療或減緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。

姜黃素是一種源于中藥姜黃的天然化合物，可增加小膠質(zhì)細(xì)胞的Aβ 吞噬作用。研究表明，一定劑量的姜黃素可通過增加先天免疫基因TREM2和TyroBP（即DAP12）的表達(dá)、降低CD33 的表達(dá)來增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用［61］。另外，姜黃素還是一種抗炎劑，不僅抑制LPS 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞NO 和炎癥細(xì)胞因子的釋放，還提高了抗Aβ 的小膠質(zhì)細(xì)胞活力［62］。

酸棗仁皂苷甲（jujuboside A，JuA）由中藥酸棗仁中提取得到，具有抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等多種作用。在AD 中，JuA 治療有效促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ1-42 的清除，其主要通過Axl/ERK 依賴的方式促進(jìn)熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）90β 的表達(dá)，恢復(fù)小膠質(zhì)細(xì)胞中PPARγ 的含量和功能，而PPARγ激活可增加小膠質(zhì)細(xì)胞對可溶性Aβ 的吞噬和降解作用，以改善疾病中額認(rèn)知障礙［63］。

人參皂苷是我國傳統(tǒng)中藥人參主要有效活性成分之一，其降解產(chǎn)物人參皂苷Compound K［20-O-β-D-glucopyranosyl-20-（S）-protopanaxadiol，CK］可抑制Aβ 的神經(jīng)毒性，減輕炎癥，起到保護(hù)神經(jīng)元作用。其主要機(jī)制可能是人參皂苷CK通過上調(diào)PI3K/AKT/mTOR 信號通路的表達(dá)，抑制促炎因子IL-6 的釋放，促進(jìn)抗炎因子IL-4 的分泌，減輕Aβ1-42 誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促使小膠質(zhì)細(xì)胞由促炎M1型向抗炎M2 型轉(zhuǎn)化，繼而提高小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ1-42 的吞噬能力［64］。

3.2 靶向降低AD中小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的物質(zhì)雷帕霉素是一種公認(rèn)的抗衰老藥物，在臨床上常作為免疫抑制劑使用。近來，研究者們發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素是潛在的AD 治療藥物。其主要機(jī)制是減少HIF-1α基因表達(dá)，降低小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬β-淀粉樣蛋白等的能力，同時(shí)對小膠質(zhì)細(xì)胞清除受損突觸功能也有效果［65］。

靈芝的有效成分靈芝多糖（polysaccharides fromGanoderma lucidum，GLP），具有很好的神經(jīng)保護(hù)作用，可以明顯減輕Aβ 誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。與其他促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的物質(zhì)不同，GLP 可抑制脂多糖和β-淀粉樣蛋白促進(jìn)的吞噬作用，同時(shí)還降低了活化小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量。小膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬作用去除死亡的神經(jīng)元、碎片和過量的活神經(jīng)元和前體，減少炎癥維持穩(wěn)態(tài)環(huán)境，是有益的。然而，過度清除可能導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞清除活性神經(jīng)元和突觸，則導(dǎo)致了異常吞噬，是有害的。GLP 在AD 早期預(yù)防和治療的潛力巨大，可能與疾病早期其具有減輕炎癥和維持適度的吞噬作用有關(guān)［66］。

4 小結(jié)與展望

對于AD 的治療而言，由于血腦屏障等因素的存在，目前尚沒有直接針對Aβ 累積的特效藥物。就針對小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的大部分研究來說，多建立在嚙齒類動物或細(xì)胞層面，而不是人類的小膠質(zhì)細(xì)胞上。小膠質(zhì)細(xì)胞極化方向M1/2 型不能完整地顯示小膠質(zhì)細(xì)胞的作用，對于其吞噬功能的認(rèn)識也還不全面等，諸多的因素限制皆影響了對AD 臨床治療藥物的發(fā)現(xiàn)和使用。然而，隨著近年來對小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用研究的興起與深入，以及吞噬相關(guān)的信號通路的不斷闡明，對于探索AD 治療無疑是一線曙光。因此，進(jìn)一步研究小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能與作用，將有助于開發(fā)針對AD 各臨床階段有效的治療策略和推進(jìn)大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)，從而對AD 等神經(jīng)炎癥性變性疾病的治療可能具有重要的理論價(jià)值與實(shí)踐意義。