周海文,程欣宇,李鳴鶴,鄭安平

(安陽市腫瘤醫(yī)院放療科,河南 安陽 455000)

食管癌是中國常見的消化道腫瘤之一，根治性放療是食管癌重要的治療手段，局部復(fù)發(fā)是食管癌放療后最主要的失敗原因，其比率高達(dá)50%[1]，復(fù)發(fā)后患者5 a生存率不足11%，如果未經(jīng)系統(tǒng)治療，多在1 a內(nèi)死亡[2]。再程放療是放療后局部復(fù)發(fā)的主要治療手段之一，二維放療時代，考慮到正常組織耐受性差，再程放療實(shí)施非常困難。隨著放療技術(shù)進(jìn)步，精準(zhǔn)調(diào)強(qiáng)放療使食管癌再程放療成為可能，但因其消化道穿孔出血等并發(fā)癥發(fā)生率較高，所以對食管癌再程調(diào)強(qiáng)放療的評價仍有爭議，目前尚無統(tǒng)一的指南和規(guī)范。本研究回顧性分析70例食管癌再程放療的患者，觀察再程放療臨床價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 選取2013年1月—2018年1月安陽市腫瘤醫(yī)院行食管癌再程放療的70例患者的臨床資料，其中男32例，女38例，年齡46～84歲，中位年齡70歲，病變部位胸上段31例(44.3%)，中段28例(40%)，下段11例(15.7%)，首程臨床分期Ⅰ～Ⅱ期17例(24.3%)，Ⅲ期53例(75.7%)；首程治療至復(fù)發(fā)間隔時間為9～144個月，中位復(fù)發(fā)間隔時間30個月。按其治療方式分為再程單純放療組40例，再程同步放化療組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均經(jīng)胃鏡活檢證實(shí)為局部復(fù)發(fā)，且病理為鱗癌。②Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥70分[3]。③既往行根治性放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)證實(shí)存在區(qū)域或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其他部位臟器轉(zhuǎn)移。②影像學(xué)檢查有穿孔(前)跡象者。③合并其他臟器嚴(yán)重疾病。④距首程放療結(jié)束時間<6個月。⑤預(yù)計生存時間<3個月。⑥局部復(fù)發(fā)后接受免疫或者靶向治療者。⑦臨床資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 70例患者放療均采用三維調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)或容積弧形調(diào)強(qiáng)放療(VMAT)技術(shù)，定位及靶區(qū)勾畫要求：患者仰臥位，采用熱塑膜固定，行CT模擬定位掃描技術(shù)，掃描范圍為環(huán)狀軟骨至肝臟右葉下緣水平，圖像傳輸至Eclipse或Oncentra計劃系統(tǒng)；大體靶區(qū)(GTV)為食管鋇餐、CT、胃鏡顯示的腫瘤局部復(fù)發(fā)灶，臨床靶區(qū)(CTV)要求在腫瘤區(qū)基礎(chǔ)上前后左右外擴(kuò)0.5～1.0 cm，上下外發(fā)1.5～2.0 cm，計劃靶區(qū)(PTV)為CTV各方向外放0.5 cm，不進(jìn)行淋巴引流區(qū)的預(yù)防照射；處方劑量45～60 Gy, 中位劑量50.4 Gy,每周5次，單次劑量1.8～2.0 Gy；危及器官限量要求：雙肺V20<25%(再程單純放療組)、V20<20%(再程同步放化療組)；心臟V30<40%(再程單純放療組)、V30<30%(再程同步放化療組)，脊髓最高受量<20 Gy。同步化療藥物包括：順鉑、奈達(dá)鉑、紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶、替吉奧、卡培他濱，根據(jù)首程化療方案調(diào)整。

1.2.2 隨訪與觀察指標(biāo) ①隨訪情況：放療結(jié)束后1～2個月在門診或者病房復(fù)查，之后2 a內(nèi)每3個月復(fù)查1次，第3 年每半年復(fù)查1次，隨訪時間5～37個月，隨訪截止日期2021年2月1日，隨訪率100%。療效評價及觀察指標(biāo)：近期療效參照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的RECIST 1.1實(shí)體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)[4]，效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)、病變進(jìn)展(PD),其中(CR+PR)為治療有效，參照放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)的標(biāo)準(zhǔn)評價正常組織的急性不良反應(yīng)[5]。②觀察指標(biāo)：為近期療效，復(fù)發(fā)后的生存時間，1、2、3 a生存率及不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)后生存時間以放療開始計算，死亡時間終止。

2 結(jié)果

表1 70例再程放療患者生存情況及單因素分析結(jié)果

表2 Cox比例風(fēng)險模型多因素分析結(jié)果

3 討論

食管癌是嚴(yán)重影響人類健康的常見惡性腫瘤之一，據(jù)我國腫瘤普查資料顯示，我國食管癌的發(fā)病率和病死率在各種腫瘤中分別排在第五和第四位，我省林州市為太行山脈高發(fā)區(qū)[6]。食管癌的傳統(tǒng)治療模式是以手術(shù)為主的綜合治療模式，然而臨床中患者確診時病期通常較晚，能夠?qū)嵤└涡允中g(shù)的患者僅占全部患者的30%左右。對于失去手術(shù)機(jī)會的患者，根治性放療或放化療成為食管癌主要治療手段之一，傳統(tǒng)二維放療時代，食管癌放療患者5 a生存率0～21%[7]，而精準(zhǔn)放療時代，5 a生存率可達(dá)44%[8]。大多數(shù)患者在1～2 a內(nèi)復(fù)發(fā)[9]，最常見的失敗模式是局部未控和復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)后的治療是長期困擾臨床醫(yī)生的一個棘手問題[10]。

臨床工作中，食管癌放療后復(fù)發(fā)的主要治療方式有內(nèi)鏡下黏膜剝除術(shù)、挽救性手術(shù)、再程放(化)療、單純化療、姑息治療等，挽救性手術(shù)是食管癌放療后局部復(fù)發(fā)的治療手段，但是手術(shù)適應(yīng)證范圍較窄，且術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率極高，因此可行性有限，效果差[11-13]。單純化療和姑息治療效果更差，1 a生存率不足5%[13]。再程放(化)療是食管癌根治性放化療后局部復(fù)發(fā)的重要治療手段之一，在二維放療時代，由于定位準(zhǔn)確性差、腫瘤受照面積大、正常組織損傷較大等原因，導(dǎo)致相關(guān)研究結(jié)果多為再程放療效果差、并發(fā)癥多。NEMOTO等[14]報道，38例行再程二維放療的患者中位生存期僅6.2個月，1、2 a生存率分別為10.5%、2.6%，食管穿孔大出血的并發(fā)癥高達(dá)42%。隨著放療設(shè)備的更新及放療技術(shù)的進(jìn)步，特別是調(diào)強(qiáng)放療的開展，使放療精準(zhǔn)度大幅提高，正常組織保護(hù)性更好，使再程放療的效果提高、并發(fā)癥下降。 ZHOU等[15]報道，55例再程放療患者6個月、1 a的生存率分別為41.8%、16.4%，顯著優(yōu)于姑息治療組(僅接受單純化療、食管支架置入或營養(yǎng)支持治療)患者的16.4%、3.4%，3級以上肺炎發(fā)生率為5.5%，食管穿孔的發(fā)生率為20%。沈文斌等[16]報道分析了42例再程放療患者，局控率90.4%，1、2 a生存率分別為60%、24%，2級以上食管炎發(fā)生率35.7%，2級以上放射性肺炎發(fā)生率21.5%。本研究均為三維精準(zhǔn)放療，1、2、3 a生存率分別為57.1%、31.4%、15.7%，2～3級射性食管炎和肺炎發(fā)生率分別為34.3%、12.8%，與上述研究結(jié)果相近。

針對再程放療的劑量制定，目前尚無定論，早在二維放療時代，由于放療設(shè)備精準(zhǔn)度差，以及食管周邊正常組織(如肺、脊髓等)耐受性差，所以食管癌再程放療處方劑量較低(30～50 Gy)，以緩解臨床癥狀為主要目的[17]。鄭安平等[18]報道，再程放療最佳劑量45～55 Gy。在三維調(diào)強(qiáng)時代，有研究[19]認(rèn)為,較高的劑量可以獲得更好的局控率及生存率，再程放療劑量與生存預(yù)后顯著相關(guān)，其中<50 Gy組的療效最差，50～60 Gy是最佳治療劑量。ZHOU等[15]報道分析指出，與<50 Gy相比，再程放療劑量>50 Gy的患者可以獲得更好的生存預(yù)后。在FAKHRIAN等[20]的研究報道中，亞組分析指出，接受再程放療劑量>45 Gy的患者生存預(yù)后顯著優(yōu)于劑量<45 Gy患者。本研究顯示，較高劑量(≥54 Gy)可以獲得更好的預(yù)后。但是在臨床工作中，影響再程放療劑量制定的因素較多，如患者營養(yǎng)狀態(tài)、功能狀態(tài)評分、兩次放療間隔時間、首程放療劑量、心肺功能、正常組織耐受性、穿孔發(fā)生的風(fēng)險等，需綜合評估后制定放療劑量。

再程治療的模式中，再程放療同步聯(lián)合化療較單純放療是否獲益，目前尚無一致意見。有研究[21]認(rèn)為，再程放療聯(lián)合化療并無獲益，原因是放療后復(fù)發(fā)病灶中心壞死缺氧，對化療不敏感。羅宏濤等[22]研究報道，食管癌再程放化療對比單純放療，1、2、3 a生存率無統(tǒng)計學(xué)差異，但再程放化療組放射性食管炎、放射性肺炎及骨髓抑制明顯升高，且因毒副作用導(dǎo)致的病死率明顯升高。但是也有研究得出相反的結(jié)論，高齡等[23]研究報道，21例食管癌再程放療患者采用三維適形放療同步化療(紫杉醇+順鉑方案)，放化療不良反應(yīng)可耐受，且治療效果優(yōu)于單純再程放療組。張清琴等[24]研究采用單藥替吉奧聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療食管癌放療后復(fù)發(fā)的患者30例，總生存率達(dá)93.3%，1 a生存率達(dá)69.0%，均優(yōu)于單純放療組(80%、54%)，且毒副反應(yīng)可以耐受。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再程同步放化療組與再程單純放療組1、2、3 a生存率無統(tǒng)計學(xué)差異,但是2度以上再程同步放化療組骨髓抑制顯著高于單純放療組。因此在臨床工作中應(yīng)用再程放療同步化療時，應(yīng)當(dāng)綜合考慮患者的一般狀況、評價患者自身的耐受程度等，進(jìn)而決定是否聯(lián)合化療。

綜上所述，精準(zhǔn)放療時代，食管癌再程放療是食管癌根治性放化療后復(fù)發(fā)的有效治療手段，嚴(yán)格把握適應(yīng)證，篩選優(yōu)勢患者，可以獲得較好的預(yù)后。近年來靶向藥物及免疫治療在食管癌領(lǐng)域不斷探索，將來聯(lián)合再程放療治療復(fù)發(fā)食管癌值得期待。