王丹萍， 韓 坤， 沈亞非

(1.漯河市中心醫(yī)院 漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 漯河 462002；2.漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校生理教研室，河南 漯河 462002)

暴發(fā)性Ⅰ型糖尿病由日本學(xué)者IMAGAWA等[1]在2000年首次提出，為1型糖尿病新的亞型，其起病急，進(jìn)展快，胰腺β細(xì)胞短時間內(nèi)被嚴(yán)重破壞，且易合并代謝紊亂及多臟器功能受損。而在妊娠或產(chǎn)后發(fā)生的暴發(fā)性1型糖尿病稱為妊娠相關(guān)性暴發(fā)性1型糖尿病 (pregnancy-associated fulminant type 1 diabetes, PF)[2]，因妊娠期與非妊娠期的免疫耐受狀態(tài)不同，故 PF 與非妊娠相關(guān)的暴發(fā)性1型糖尿病(non-pregnancy-associated fulminant type 1 diabetes, NPF)在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)等方面有明顯不同，其起病迅猛，癥狀往往更重，是內(nèi)分泌科及婦產(chǎn)科疾病中的急危重癥，預(yù)后兇險(xiǎn)，但其臨床特征對國內(nèi)很多內(nèi)科及婦產(chǎn)科醫(yī)生來說，尚不夠熟悉及重視。本研究對PF患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后,旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 資料 回顧性分析2011年7月—2021年6月于漯河市中心醫(yī)院住院的10例女性暴發(fā)性l型糖尿病患者的臨床資料，患者年齡15～35歲，平均26歲，其中4例發(fā)生在妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)，屬于PF的范疇，遂將上述患者分為2組：非妊娠相關(guān)組(NPF組)6例，妊娠相關(guān)組(PF組)4例，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用日本標(biāo)準(zhǔn)[3]：①出現(xiàn)高血糖癥狀l周內(nèi)發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒。②起病時血糖(PG)>16 mmol·L-1(288 mg·dL-1)，首次糖化血紅蛋白(HbAlc)<8.5%。③發(fā)病時血清空腹C肽<0.1 nmol·L-1(0.3 ng·mL-1)或餐后C肽<0.17 nmol·L-1(0.5 ng·mL-1)。同時符合以上3條可明確診斷為暴發(fā)性1型糖尿病。如病程在2周內(nèi)，但符合第2/3條，也可診斷為暴發(fā)性1型糖尿病。PF：在妊娠或產(chǎn)后2周內(nèi)發(fā)生的暴發(fā)性1型糖尿?。籒PF：非妊娠相關(guān)的生育年齡女性的暴發(fā)性1型糖尿病。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病病史，自身免疫性疾病史及嚴(yán)重的軀體疾病。研究對象均知情同意。2組患者發(fā)病年齡、病程、起病時PG及HbA1c差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者入院后完善相關(guān)輔助檢查的同時，均予靜脈大量補(bǔ)液、胰島素靜脈泵入降糖、維持水電解質(zhì)平衡、降脂等治療，并及時根據(jù)血糖、電解質(zhì)及血?dú)夥治龅日{(diào)整治療方案。

1.2.2 檢測方法 記錄病史，收集一般資料，記錄入院時生命體征，入院后監(jiān)測血糖并完善相關(guān)輔助檢查：起病時PG、HbA1c、糖尿病相關(guān)抗體[谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)、胰島素自身抗體(IAA)、抗胰島細(xì)胞抗體(ICA)]、動脈血?dú)夥治?乳酸、血生化(肝腎功、電解質(zhì)、血淀粉酶、血脂肪酶、離子)、空腹C肽及餐后2 h C肽值等，并進(jìn)一步總結(jié)患者的治療過程、用藥情況及預(yù)后。葡萄糖測定、血生化采用全自動生化儀(日本東芝，型號：TBA-120FR)測定，HbAlc采用HbAlc分析儀(西門子公司，型號：DCA Vantage)測定，血?dú)夥治?乳酸采用血?dú)夥治鰞x(廣州華西科創(chuàng)科技有限公司，型號：NF05DH-1831)測定，C肽采用磁微粒全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(天津光速生物科技有限公司，型號：Axceed260)測定，GAD-Ab、IAA及ICA抗體采用放射免疫法檢測(放射免疫分析儀，北京北信科儀分析儀器有限公司，型號：BXS05-SN-6105)。

1.2.3 觀察指標(biāo) ①2組患者的前驅(qū)癥狀(包括發(fā)熱、鼻塞及流涕等)、消化道癥狀情況。②2組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果情況。③2組患者治療3個月后隨診情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的前驅(qū)癥狀、消化道癥狀情況比較 2組患者中，NPF組發(fā)熱、鼻塞、流涕等前驅(qū)癥狀的陽性率低于PF組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NPF組患者消化道癥狀陽性率低于PF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者的前驅(qū)癥狀、消化道癥狀情況比較

2.2 2組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果情況比較 2組患者中，NPF組血總膽固醇、血淀粉酶低于PF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者動脈血pH值、血鈉、血鉀、空腹C肽及餐后2 h C肽比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NPF組和PF組患者糖尿病相關(guān)抗體：GADA-Ab、IAA、ICA，任一種陽性率分別為16.7%(1/6)和25.0%(1/4)，NPF組較PF組糖尿病相關(guān)抗體陽性率稍低,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果情況比較

2.3 2組患者治療3個月后隨診情況比較 2組患者好轉(zhuǎn)出院后，均予胰島素強(qiáng)化治療方案降糖(三餐前門冬胰島素+睡前地特胰島素)。治療3個月后復(fù)查，2組患者HbA1c基本達(dá)標(biāo)，2組患者空腹C肽及餐后2 h C肽均明顯低于正常水平，NPF組患者空腹C肽及餐后2 h C肽水平稍高于PF組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；出院后2組患者胰島素每日用量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者治療3個月后隨診及胰島素用量結(jié)果比較

3 討論

暴發(fā)性l型糖尿病以日本的發(fā)病率最高，其次是韓國和中國，近年來，美國、法國等地也有報(bào)道[4]。其起病急、進(jìn)展快、胰腺β細(xì)胞短時間內(nèi)被嚴(yán)重破壞，其α細(xì)胞分泌胰高血糖素的功能是否受損目前并不明確[5]，且易合并代謝紊亂及多臟器功能受損[6]，其診斷目前仍使用2012年日本糖尿病協(xié)會提出的暴發(fā)性l型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，除此之外，多數(shù)暴發(fā)性l型糖尿病還具備以下特征：糖尿病自身抗體多為陰性；多數(shù)患者血清胰酶水平升高；3/4左右的患者發(fā)病前有胃腸道癥狀或者流感樣癥狀；與HLA DRB1*0405DQB1*0401相關(guān)。若暴發(fā)性Ⅰ型糖尿病發(fā)生在妊娠期或者產(chǎn)后2周內(nèi)，可考慮診斷PF。

PF癥狀更重，胰酶水平更高，往往伴隨早產(chǎn)、死胎[7]，其發(fā)病主要與遺傳易感性、病毒感染和機(jī)體自身免疫系統(tǒng)參與三個因素相關(guān)[8]。PF組4例患者中，嚴(yán)重的消化道癥狀、脂質(zhì)代謝異常、血淀粉酶與NPF組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在該病的發(fā)生發(fā)展中，多伴隨對胰腺的免疫損傷，與以往報(bào)道相符[9]。在發(fā)病時間上，NF組4例，1例為妊娠7月余，2例為妊娠8月余，1例為產(chǎn)后1周，與報(bào)道中多數(shù)PF在妊娠晚期或分娩后2周時間符合，其中妊娠期發(fā)病的3例患者均為死胎，僅1例產(chǎn)后1周發(fā)病的患者順產(chǎn)1女嬰，胎兒存活，提示對本病的早期識別及盡快對癥處理，才有可能最大程度改善孕產(chǎn)婦及胎兒的預(yù)后。因此，對于孕期女性，出現(xiàn)流感樣或者消化道癥狀，伴有PG升高或者相關(guān)高血糖癥狀，應(yīng)及時完善PG、尿常規(guī)、HbA1c、血?dú)獾认嚓P(guān)檢查，明確有無糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)和PF。本病需與DKA鑒別，LIU等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與DKA患者相比，PF和NPF患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的代謝紊亂和β細(xì)胞破壞，HbA1c接近正常，PG明顯升高[11]，對比當(dāng)時較低的HbA1c水平，可以得到一個升高的PG/HbA1c 值，該值在PF患者中升高的程度較DKA患者明顯，妊娠期DKA患者中PG/HbA1c≥3.3可作為預(yù)測PF的截?cái)帱c(diǎn)，靈敏度89%，特異性100%，并且該比值的高低與胰島素分泌障礙的嚴(yán)重程度和不良預(yù)后成正比[12]。本研究的PF病例均符合PG/HbA1c≥3.3，提示妊娠期及產(chǎn)后女性如出現(xiàn)口干、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，應(yīng)及時監(jiān)測PG及HbAlc，PG/HbA1c≥3.3有助于將PF患者從DKA患者中快速篩選出來，為PF的及時診斷提供了新的參考指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，2組患者糖尿病相關(guān)抗體陽性率比較，NPF組較PF組稍低，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有報(bào)道[13]指出，暴發(fā)性1型糖尿病患者胰島功能急劇衰退原因不明，標(biāo)志性抗體GAD-Ab多為陰性，特殊情況下可檢測到糖尿病自身抗體的存在，陽性率為4.8%～16.0%，同時胰島素自身抗體陽性時，還需要警惕外源性胰島素的干擾。另外胰島自身抗體陰性的暴發(fā)性1型糖尿病患者中，部分患者GAD-Ab可轉(zhuǎn)為陽性，同時合并胰腺的炎癥、外周血中GAD反應(yīng)性T細(xì)胞增多[14]，說明暴發(fā)性1型糖尿病中至少一部分患者的發(fā)病與自身免疫相關(guān)[15]。暴發(fā)性1型糖尿病GAD-Ab陰性并未納入其新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，GAD-Ab陽性在日本暴發(fā)性1型糖尿病患者中亦有報(bào)道[16]。但PF患者絕大多數(shù)糖尿病自身抗體為陰性，即便抗體陽性通常也是短暫存在和低滴度，提示可能與自身免疫有相關(guān)性，但相關(guān)性較低[17]，胰島素自身抗體陽性 PF患者的抗體變化規(guī)律尚需進(jìn)一步臨床觀察，該病的發(fā)病機(jī)制也有待更大樣本量的研究去證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，在胰島素用量方面，2組患者每日胰島素用量總量無明顯差異，本病患者胰島功能被嚴(yán)重破壞，需終生應(yīng)用胰島素治療。PF 患者因其胰島功能損傷嚴(yán)重，幾乎完全喪失，并且該損傷不可逆，迄今未觀察到有“蜜月期”的報(bào)道，故PG波動較大，推薦長期應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療方案降糖(餐時基礎(chǔ)胰島素，或者在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下使用胰島素泵)，并堅(jiān)持自我PG監(jiān)測。但在臨床用藥的過程中，觀察到PF組患者胰島素方案中基礎(chǔ)量用量相對較小，餐時胰島素用量相對較大，其與患者胰島功能快速衰竭導(dǎo)致自身基礎(chǔ)胰島素分泌水平明顯下降及妊娠期和產(chǎn)褥期可能拮抗胰島素的其他激素分泌水平的升高有關(guān)[18]。同時還應(yīng)關(guān)注到患者的心理衛(wèi)生健康狀態(tài)對PG控制的影響。多數(shù)患者往往伴隨不同程度的焦慮、抑郁及悲觀情緒，伴隨飲食不規(guī)律、胰島素使用不規(guī)范導(dǎo)致PG控制欠佳，精神心理衛(wèi)生的輔助治療和積極干預(yù)，可能有助于此類患者的身心健康及PG控制。

綜上所述，PF起病急，進(jìn)展快，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對該病的認(rèn)識，避免不必要的誤診，同時該病診斷明確后，其診療需產(chǎn)科、重癥監(jiān)護(hù)室、內(nèi)分泌科、檢驗(yàn)科等相關(guān)科室的密切配合,才有可能取得更好的療效。但因該病目前報(bào)道的例數(shù)及隨訪時間的限制，關(guān)于PF其糖尿病慢性并發(fā)癥，如微血管病變、神經(jīng)病變與傳統(tǒng)的1型糖尿病有無區(qū)別,是否可以從基因?qū)W上定位該病的致病基因,以及針對本病的治療，除了胰島素替代治療外，是否有更好的治療方法等問題，均需進(jìn)一步深入研究。