謝龍，談震，曲國紅，智俊娜，王怡

歐洲藥學監(jiān)護網絡基金會（pharmaceutical care network Europe，PCNE）對藥學服務（Pharmaceutical care）的定義是以病人為中心的藥物管理方法，主要是指藥學人員利用自身的專業(yè)知識和技術，向醫(yī)護工作者、病人及其家屬提供與藥物使用相關的各種服務，以保證藥物治療獲得滿意的結果［1］。隨著患病人數和疾病種類的增多、用藥數量的增加、藥物治療方案復雜性的升高，藥物相關問題（drug-related problems，DRPs）的發(fā)生率呈逐年上升趨勢［2］。糖尿病和高血壓是心腦血管事件的獨立危險因素，而二者合并發(fā)生心腦血管事件危險性明顯增加［3］。老年人多患有糖尿病高血壓，且依從性差合并其他疾病較多，更易出現DRPs。對臨床出現的DRPs 進行科學規(guī)范化的描述、分析、研究和解決，以達到安全、有效、經濟的合理用藥目的，是臨床藥師一直需要解決的問題。PCNE-DRP 是PCNE 構建的一個針對DRPs 分類方案，并于2017 年6 月發(fā)布了最新的8.02 版［4］。經過改良的PCNE-DRP 能對所有的DRPs進行更加清楚和完整地分類，對臨床藥師來說是一種系統(tǒng)規(guī)范且易于操作的工具。

本研究中，臨床藥師以慢性病門診為依托，對門診工作中識別出的藥物相關性問題采用8.02 版PCNE 分類系統(tǒng)進行分類歸納以及原因分析，探討PCNE 分類系統(tǒng)在2 型糖尿病高血壓老年病人藥學監(jiān)護中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇南京醫(yī)科大學附屬老年醫(yī)院2019 年1—12 月老年慢性病門診病人作為研究人群。

納入標準：①病人年齡≥60 歲，意識清楚，無交流認知障礙，能夠獨立簽署知情同意書；

②確診為患有2 型糖尿病和高血壓疾病；③接受至少一種抗糖尿病藥（口服抗糖尿病藥或胰島素）和至少一種抗高血壓藥的病人。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法通過問卷調查等方式收集病人信息，包括病人的姓名、性別、年齡、臨床診斷、實驗室指標、特定疾病狀態(tài)、用藥情況、藥物不良事件等。使用PCNE-DRP分析DRP的發(fā)生率。

PCNE-DRP 是指一個實際存在或可能存在的影響健康保健結果的藥物治療事件或情況。PCNEDRP 的分析過程分為五個步驟：判斷藥物治療中出現的問題（P），藥物相關問題的原因分析（C），藥師對問題進行的干預（I），干預建議的接受程度分析（A），DRP 狀態(tài)（O）。問題的分類有3 個主要方面7個分組，原因的分類有8 個主要方面37 個分組，干預的分類有5 個主要方面16 個分組。干預的接受程度包括3 個主要方面10 個分組。問題結果分析包含4 個主要方面和7 個亞組。我們對每個案例都按照上述五個步驟序貫完成，并且對每個出現的問題都進行逐一剖析分類歸總。

研究實施階段，由兩位藥師進行病人基本資料和用藥情況的錄入和復核。三位臨床藥師對藥物相關性問題進行分析，分類和定性。對出現意見不統(tǒng)一的分類方式采取課題小組集中討論的方式決定。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數據處理。計量數據以±s表示，計數資料用百分率（%）表示。

2 結果

2.1 病人基本資料共176 例，男性114 例（64.8%），女性62 例（35.2%）。年齡（72.8±9.41）歲，年齡范圍為60～94 歲，病人服用藥物品種數（7.77±2.55）種，最少品種數2種，最多者17種。見表1。

表1 老年2型糖尿病高血壓病176例基本資料和特征

2.2 藥物的使用情況該研究納入的176 例已確診的老年2 型糖尿病高血壓病人，總共使用了1 376個藥物。其中有331 個（24.06%）是抗糖尿病藥，有407 個（29.58%）是抗高血壓藥，有138 個（10.03%）是降脂藥，有97個（7.05%）是抗血小板藥。

在所有參與者中，使用兩種抗糖尿病藥物的病人占多數65 例（36.9%），其二甲雙胍和阿卡波糖使用較多，分別占111 例（63.07%）和87 例（49.43%）。服用兩種降血壓藥病人有62 例（35.23%），其中最常用的藥物是鈣通道阻滯劑131 例（74.43%），血管緊張素Ⅱ拮抗劑101 例（57.39%）。抗血小板藥使用率為97例（55.11%），調血脂藥物使用率為112例（63.64%）。見表2。

表2 隨訪的老年2型糖尿病高血壓病人的處方藥

2.3 藥物相關問題識別情況通過歐洲藥學監(jiān)護網絡分類V8.02 標準，確定的DRPs 數量為385 項，患有2 個DRPs 的病人為多數（表3），平均（2.19±0.87）個DRPs。DRP 最常見的問題類別是藥物的相互作用（39.22%），存在適應證未給相應的藥物治療（26.49%）和選藥不適宜（7.79%）（表4）。

表3 2型糖尿病高血壓老年病人DRPs的發(fā)生頻率分析

表4 2型糖尿病高血壓病人的藥物相關問題表（n=385）

3 采用PCNE 分類系統(tǒng)進行病例分析

3.1 病例1 男，77 歲。既往有2 型糖尿病、高血壓、冠心病、慢性支氣管炎、高血脂病史。病人近年來多次修改用藥方案，現用藥狀況如下：阿卡波糖30 mg，每天3 次；甘精胰島素10 U，每天1 次；苯磺酸氨氯地平片5 mg，每天1 次；氫氯噻嗪片12.5 mg，每天1 次；琥珀酸美托洛爾緩釋片47.75 mg，每天1次；阿司匹林腸溶片100 mg，每天晚上1 次；阿托伐他汀鈣片20 mg，每天1 次；銀杏葉片2 片，每天3次；依帕司他片50 mg，每天1 次；甲鈷胺片0.5 mg，每天1次；近日出現咳嗽咳痰癥狀且痰不易咳出，給予鹽酸氨溴索口服液5 mL，每天1 次；桉檸蒎腸溶軟膠囊0.3 g，每天1 次。病人自訴血糖血壓控制一般，時有波動。最近服藥后有時出現胃部不適感。

分析：病人現共服用藥物11 種，臨床藥師采用PCNE 分類系統(tǒng)對此病例進行分析，排除沒有配伍禁忌的聯(lián)合用藥外，初步判斷該病人存在2 項DRPs。

根據病人血糖血壓時有波動的狀況，使用PCNE分類系統(tǒng)明確問題的分類，結合病人實際用藥的情況，確定為藥物治療效果存在潛在的問題（P1）具體為治療效果不佳（P1.2）。通過查閱工具書，臨床藥師發(fā)現該病人使用藥物中存在多個相互作用（C1.4）。阿司匹林腸溶片可以增強阿卡波糖和甘精胰島素的降糖效果，琥珀酸美托洛爾緩釋片亦可增強甘精胰島素的降糖效果。而苯磺酸氨氯地平片與甘精胰島素聯(lián)合時有可能會降低后者的降糖作用。臨床藥師查詢了病人檢驗指標，發(fā)現雖然存在多個相互關系，但是病人近期的空腹血糖，餐后血糖均保持在正常范圍內。所以臨床藥師決定暫時不干預，叮囑病人監(jiān)測血糖。判斷該問題為假陽性問題，在PCNE 分類系統(tǒng)干預項中注明為“未干預（I0.0）”。

病人最近服藥后有時出現胃部不適感。臨床藥師通過和病人仔細溝通得知，病人近期咳痰不易咳出且服用桉檸蒎腸溶軟膠囊，但在服用桉檸蒎腸溶軟膠囊時是用熱水送服。臨床藥師初步判斷存在DRP，遂使PCNE 分類系統(tǒng)進行分析。結合病人不良感受，確定該問題為治療安全性方面（P2.1）。桉檸蒎腸溶軟膠囊采用了包衣技術，不僅能夠避免胃酸和胃內消化酶對其有效成分的破壞，還能夠在腸道弱堿性環(huán)境中順利溶解釋放其有效成分，與此同時減少了藥物對胃部的刺激，從而延長了藥物起效的時間［5］。熱水送服會使軟膠囊提前溶解，不僅降低療效而且其中所含的桉油精會刺激胃腸道使病人產生不適感。所以在說明書里明確指出服藥時禁用熱開水。由此臨床藥師判斷DRP 的原因與病人相關（C7），具體病人服藥方法錯誤（C7.8）。明確原因后，臨床藥師的計劃干預為醫(yī)病人層面（I2）中的病人藥物咨詢（I2.1），藥物層面使用方法調整（I3.4），調整方案為：桉檸蒎腸溶軟膠囊應于餐前半小時涼開水送服，禁用熱開水，不可打開或嚼破后服用。在干預方案的接受方面（A1）為病人接受干預并完全執(zhí)行（A1.1），DRPs 狀態(tài)為問題全部解決（O1.1）。 應用PCNE V8.02 DRPs 分析病例1見圖1。

圖1 應用PCNE V 8.02 DRPs分析病例1

3.2 病例2 男，75 歲。有糖尿病、高血壓、冠心病、帕金森既往病史?，F服用藥物為鹽酸二甲雙胍片250 mg，每天2 次；鹽酸吡格列酮片30 mg，每天1次；纈沙坦膠囊80 mg，每天1次；琥珀酸美托洛爾緩釋片47.75 mg，每天1 次；阿司匹林腸溶片100 mg，每天晚上1 次；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每天1 次；鹽酸曲美他嗪緩釋片35 mg，每天2 次；多巴絲肼片250 mg，每天3 次；鹽酸普拉克索片0.125 mg，每天3次。自訴血糖一直控制比較平穩(wěn)，最近血糖出現波動，超過正常值，臨床藥師詳細問診后得知1個月前因膝關節(jié)炎加服硫酸氨基葡萄糖0.5 g，每天3次。

分析：臨床藥師整合病人的用藥情況和臨床表現，初步判斷病人存在2項DRPs。

病人血糖出現波動，按照PCNE 分類系統(tǒng)明確問題的分類，確定為藥物治療效果存在潛在的問題（P1）具體為治療效果不佳（P1.2）。病人因膝關節(jié)炎加服硫酸氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖通過競爭性抑制胰島β細胞的葡萄糖激酶及改變周圍組織對葡萄糖的攝取，從而減少胰島素分泌，與鹽酸二甲雙胍片和鹽酸吡格列酮片合用，可使前兩者藥物作用減弱。病人近期生活狀態(tài)及服用藥物（除加服硫酸氨基葡萄糖）未改變，臨床藥師評估血糖控制不穩(wěn)和服用硫酸氨基葡萄糖有關，需要提高降糖的用量。臨床藥師判定DRPs 原因為藥物選擇（C1）中的藥物與藥物聯(lián)用不適宜（C1.4），也與處方中劑量選擇（C3）中給予降糖藥劑量過低（C3.1）相關。臨床藥師與醫(yī)生溝通后建議病人自行再監(jiān)測血糖一周，若還出現血糖過高情況，及時問診醫(yī)生進行降糖藥物劑量的調整。一周后病人反饋血糖未達正常，藥師醫(yī)生溝通后，將處方中鹽酸二甲雙胍片的用量從250 mg，每天2 次改為250 mg，每天3 次。 這項DRPs 在醫(yī)生層面（I1）干預為與醫(yī)生咨詢（I1.2），病人層面（I2）上為建議病人咨詢醫(yī)生（I2.3），藥物層面（I3）上為藥物劑量的調整（I3.2）。在干預方案的接受方面（A1）為病人接受干預并完全執(zhí)行（A1.1），DRPs 狀態(tài)為問題全部解決（O1.1）。

臨床藥師在排除該病人多重用藥時發(fā)現，醫(yī)師在治療冠心病疾病時開具了鹽酸曲美他嗪緩釋片，MartíMassó 等［6］報道，130例接受曲美他嗪治療的病人中有56 例出現運動功能障礙，其中15 例出現步態(tài)紊亂行為，20 例出現藥物導致的帕金森癥狀，9例出現震顫行為，12例患有帕金森病者用藥之后癥狀加重。Masmoudi 等［7］報道，曲美他嗪撤藥之后，帕金森癥狀呈去激發(fā)陽性和再激發(fā)陽性。也有文獻指出曲美他嗪與抗帕金森病藥物聯(lián)合使用時不良反應發(fā)生率明顯升高；與單純服用抗帕金森病藥物相比，加服曲美他嗪后，服用抗帕金森病藥物的病人人數明顯增多［8］。因此我國食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的安全通告以及曲美他嗪說明書都明確指出：有帕金森病、震顫、不寧腿綜合征等運動障礙和嚴重腎功能損害（肌酐清除率＜30 mL/min）者禁用該藥。臨床藥師判斷此DRPs 在問題分類上屬于治療安全性（P2）中的藥物不良事件（P2.1），原因為藥物選擇（C1）中選藥不適宜（指南推薦，但是存在其他配伍禁忌。C1.2），與醫(yī)生溝通建議后（I1.3）將鹽酸曲美他嗪緩釋片停用（I3.5）。此干預醫(yī)生接受（A1.1）并解決（O1.1）。應用PCNE V8.02 DRPs 分析病例2見圖2。

圖2 應用PCNE V8.02 DRPs分析病例2

4 討論

在本研究中，從176 個病人中共鑒定出385 個DRP，平均數為（2.19±0.87）個。該結果高于在埃塞俄比亞Yimama 等［9］獲得的（1.65±1.05）個的結果，低于馬來西亞Zaman huri 與Chia ling［10］的DRP（2.37±1.40）個。這種差異可能歸因于研究人群的差異，數據收集方法和研究方案的不同，病人的服藥數量和合并癥也可能影響DRP。本研究人群為60歲以上老年病人，學者Yimama［9］證實了與藥物相關的問題隨著年齡的增長以及老年病人的用藥量而增加。

藥物與藥物之間的相互作用是我們研究觀察到的最常見的藥物相關問題（39.22%），其次是存在適應證未給相應的藥物治療（26.49%）和選藥不適宜（7.79%）。研究結果與馬來西亞的Zaman huri 與Chia ling［10］研究結果類似。在本項研究中，與藥物相互作用最密切的藥物是二甲雙胍、阿卡波糖、阿司匹林、美托洛爾和氨氯地平（硝苯地平）。相比之下，在新加坡進行的一項研究中，β 受體阻滯劑，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和ACE 抑制劑是藥物相互作用中涉及最多的藥物［11］，差異主要是由于不同醫(yī)院在處方開具藥物的不同?！吨袊?型糖尿病防治指南（2017 年版）》［12］明確指出2 型糖尿病高血壓病人應采取降糖、降壓、調脂（主要是降低LDL-C）及應用阿司匹林治療，以預防心血管疾病和糖尿病微血管病變的發(fā)生。而阿司匹林與降糖藥或降壓藥聯(lián)用時能加強和減弱前兩種藥物的作用，本研究中絕大部分病人都服用兩種以上降糖藥和降壓藥，降糖藥和降壓藥之間又會發(fā)生相互作用。在臨床實踐中，以上幾類藥物需要一起使用，臨床藥師須密切監(jiān)測，若發(fā)現不良反應需告知醫(yī)師立即采取糾正措施。

本研究中有明確適應證而未給予藥物治療問題也排在原因的前列。盡管在早期的隨機臨床試驗已經明確建立了抗血小板和降脂治療對2型糖尿病病人的益處［13-15］，但仍有約45%的病人未服用阿司匹林等抗血小板藥物。同樣，盡管部分病人的血脂水平沒有得到適當控制，仍有將近40%的病人未接受任何降脂藥物。臨床上應更積極地篩查和治療心血管危險因素并提高阿司匹林和他汀類降脂藥的治療率。

藥物選擇問題也是常發(fā)現的藥物相關問題。藥物選擇不當的發(fā)生率增加可能歸因于醫(yī)院缺乏標準的治療方案或使用了與病人健康狀況不符的藥物。例如，指南指出在血清肌酐受損（血肌酐水平男性＞132.6 μmol/L（1.5 mg/dL），女性＞123.8 μmol/L（1.4 mg/dL）或預估腎小球濾過率（eGFR）＜45 mL/min）的糖尿病病人不宜使用二甲雙胍［12］，可仍有部分腎功能不全的病人開具了二甲雙胍。雖然指南［12］建議糖尿病高血壓病人排除禁忌后優(yōu)先使用ACE抑制劑或ARB 阻滯劑，因為它具有腎臟保護和減緩蛋白尿進展的優(yōu)勢，但使用鈣通道阻滯劑的病人仍占多數。還有少數對患有糖尿病和糖尿病性神經病的老年病人開具在Beers標準中被歸類為高風險的藥物，從而病人處于產生較高不良反應風險中。藥物選擇不當的發(fā)生率增加，表明臨床藥師需要對糖尿病高血壓老年病人使用這類藥時給予更多關注。

出現藥物劑量太低或劑量過高的病例數（14.03%）與3項海外研究中的結果（7.75%～17.2%）相比［16-18］，基本持平。除了主要由劑量或頻率的處方調整，還有因為病人所服用藥物之多所繼發(fā)的藥物相互作用對血糖或血壓造成的波動影響。這需要臨床藥師在審查藥物劑量時確保藥物的安全性和有效性，定期監(jiān)測病人血糖和血壓。

病人在使用藥物過程中的依從性和服藥方法在相關藥物原因中也占有一定的比例。這就需要臨床藥師在病人藥物治療期間給予正確的引導和科學的指導，除了正確的用法用量外，對有可能發(fā)生的不良反應也要表達清楚，消除病人的顧慮。

綜上，通過對DRPs 的分析，臨床藥師在臨床工作中，應著眼于藥物之間的相互作用，不斷提高醫(yī)務人員對老年病人潛在不恰當用藥及其危害的認識，使醫(yī)生開具的處方更加合理和科學。利用PCNE系統(tǒng)臨床藥師不僅可以對DRPs以統(tǒng)一的格式進行記錄，有利于病人、藥師、醫(yī)生的三方交流，還有利于對臨床藥師工作的量化。臨床藥師在病人用藥方面給予醫(yī)生協(xié)作，可以最大化地保證病人用藥的安全、有效。若將PCNE 系統(tǒng)根據本院的特點再加以修飾和整合并與醫(yī)院信息系統(tǒng)相結合，可進一步促進PCNE 系統(tǒng)化的數據精確化，藥學監(jiān)護流程的規(guī)范化，也為DRPs 數據庫建設提供了標準化的管理方式。