曲恩慧

(睢縣婦幼保健院 新生兒科，河南 商丘 476900)

新生兒黃疸(NNJ)是一種膽紅素代謝紊亂所致的臨床綜合征，是新生兒科臨床常見病之一，根據(jù)性質(zhì)可分為生理性和病理性兩類，生理性NNJ 在一到兩周內(nèi)自然消退，對(duì)新生兒的健康影響較小，而病理性NNJ 的持續(xù)時(shí)間會(huì)超過(guò)三周，如果不盡早干預(yù)，可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)不可逆的腦損傷。隨著我國(guó)三孩政策的開放，新生兒的數(shù)量會(huì)急劇增加，隨之NNJ 在臨床的發(fā)生率也越來(lái)越高，因此盡早判別NNJ 的性質(zhì)并給予有效治療方案是十分必要的。甲胎蛋白(AFP)是一種α1 球蛋白，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，主要在胚胎和腫瘤組織中表達(dá)，相關(guān)研究表明，AFP 具有極高的膽紅素親和力；C 反應(yīng)蛋白(CRP)是一種急性蛋白，主要由肝臟合成，在炎癥發(fā)生后機(jī)體的CRP 水平會(huì)明顯增高，已成為反映機(jī)體炎性狀態(tài)的重要指標(biāo)。本次研究對(duì)AFP、CRP 在新生兒黃疸中的表達(dá)及臨床意義進(jìn)行了研究分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象選取為2018年9月至2020年10月之間的NNJ 患兒121 例，其中包括生理性NNJ 患兒55 例，設(shè)為生理組，病理性NNJ 患兒66 例，設(shè)為病理組，并選取同期的50 例健康新生兒作為對(duì)照組。生理組患兒男女比例為29∶26，平均日齡為(11.82±2.83)d，平均胎齡(38.26±1.26)周，平均體重(3.27±0.96)kg，平均Apgar 評(píng)分(9.02±0.85)分，自然分娩35 例，刨宮產(chǎn)20 例，新生兒肺炎1 例、尿布皮炎2 例、新生兒血型不合溶血病1 例。病理組患兒男女比例為35∶31，平均日齡為(12.01±2.79)d，平均胎齡(38.63±1.72)周，平均體重(3.24±0.91)kg，平均Apgar 評(píng)分(9.04±0.79)分，自然分娩43 例，刨宮產(chǎn)23 例，新生兒肺炎2 例、尿布皮炎2 例、新生兒血型不合溶血病1 例；對(duì)照組患兒男女比例為27∶23，平均日齡為(11.91±2.85)d，平均胎齡(38.52±1.63)周，平均體重(3.26±0.89)kg，平均Apgar 評(píng)分(9.03±0.81)分，自然分娩32 例，刨宮產(chǎn)18例，新生兒肺炎2 例、尿布皮炎1 例、新生兒血型不合溶血病1 例。三組新生兒的基本資料可比(＞0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)且所有家屬均已簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)目測(cè)患者皮膚黃疽，且符合NNJ 診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)均在本院分娩；(3)患兒日齡0～28 d；(4)足月外觀無(wú)畸形新生兒；(5)生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)窒息；(6)體重≥2.5 kg；(7)Apgar 評(píng)分≥8 分；(8)頭顱無(wú)血腫；(9)母親體健，無(wú)妊娠合并癥及并發(fā)癥；(10)家屬知情同意自愿參與研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不足月新生兒；(2)合并先天性遺傳疾?。?3)合并嚴(yán)重臟器功能障礙；(4)患兒臨床資料不全；(5)患兒家屬依從性差；(6)在本研究實(shí)驗(yàn)期未滿就自動(dòng)出院的患兒。

1.3 病理性NNJ 患兒確診標(biāo)準(zhǔn)及干預(yù)措施

參照邵肖梅主編的《實(shí)用新生兒學(xué)》第四版中“病理性黃疸”診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)出生后24 h 內(nèi)出現(xiàn)黃疸，血清總膽紅素＞102 μmol/L；(2)足月兒血清膽紅素濃＞220.6 μmol/L；(3)血清膽紅素濃每日上升＞85 μmol/L；(4)血清結(jié)合膽紅素＞26 μmol/L；(5)黃疸持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，超2～4 周，退而復(fù)現(xiàn)或進(jìn)行性加重。新生兒符合以上任何一項(xiàng)均可診斷為病理性黃疸。

病理性NNJ 患兒確診后參照美國(guó)2004年制定了新的35 周及以上胎齡新生兒黃疸臨床診療指南以及國(guó)內(nèi)專家學(xué)者對(duì)新生兒診療的共識(shí)解讀給予相應(yīng)的干預(yù)措施，根據(jù)新生兒血清總膽紅素水平給予藍(lán)光治療、白蛋白靜脈滴注以及換血治療。一般當(dāng)新生兒血清總膽紅素＜222～239 μmol/L(13～14 mg/dl)可停光療。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)與方法

分別于治療前、治療，采集三組新生兒的3 mL空腹靜脈血液樣本，置于無(wú)抗凝劑的采血管中，于3 500 rpm/min 離心15 min，收集血清用于檢測(cè)三組新生兒的血清AFP、CRP、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、間接膽紅素(IBIL)水平，其中采用ELISA法測(cè)定AFP 水平，免疫比濁法測(cè)定CRP 水平，重氮比色法檢測(cè)血清TBIL、DBIL，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書操作。間接膽紅素(IBIL)= 總膽紅素(TBIL)- 直接膽紅素(DBIL)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：臨床癥狀和不良反應(yīng)情況完全消失，消失，總膽紅素水平(小于102.6 μmol/L)恢復(fù)正常；有效；臨床癥狀和不良反應(yīng)情況消失明顯，總膽紅素水平較治療前下降幅度超過(guò)50%；無(wú)效：臨床癥狀和不良反應(yīng)情況未明顯改善，總膽紅素水平也未見明顯的下降。有效率=(顯效患兒例數(shù)+有效患兒例數(shù))/總患兒例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組新生兒的血清AFP、CRP、TBlL、DBlL、lBlL 水平比較

三組新生兒的AFP、CRP、TBIL、DBIL、IBIL 水平對(duì)比，組間均值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。病理組與生理組相比，新生兒的AFP、CRP、TBIL、DBIL、IBIL 水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。生理組與相比對(duì)照組相比，新生兒的AFP、CRP、TBIL、DBIL、IBIL 水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 三組新生兒的血清AFP、CRP、TBlL、DBlL、lBlL 水平比較(±s)

2.2 AFP、CRP 與TBlL、DBlL、lBlL 的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AFP、CRP 與TBIL、DBIL、IBIL 均為正相關(guān)，除CRP 與DBIL 的相關(guān)性不顯著外(＞0.05)，其他各因素均顯著相關(guān)(＜0.05)。見表2。

表2 AFP、CRP與TBlL、DBlL、lBlL的相關(guān)性分析(r)

2.3 血清AFP、CRP 水平診斷病理性NNJ 價(jià)值

血清AFP、CRP 水平單獨(dú)診斷病理性NNJ 價(jià)值的ROC 曲線下面積分別為0.887、0.926，表明NNJ 患兒治療前AFP 和CRP 對(duì)于病理性NNJ 診斷有一定的價(jià)值，尤其是CRP 有較好的預(yù)測(cè)意義。血清AFP、CRP 水平聯(lián)合診斷NNJ 價(jià)值的ROC 曲線病理性下面積為0.982，表明治療前血清AFP、CRP 水平聯(lián)合檢測(cè)診斷病理性NNJ價(jià)值分別優(yōu)于AFP、CRP 單獨(dú)檢測(cè)(＜0.05)。見圖1。

圖1 血清AFP、CRP 水平診斷病理性NNJ 價(jià)值

2.4 病理組患兒治療前后的血清AFP、CRP、TBlL、DBlL、lBlL 水平比較

治療后病理組患兒AFP、CRP、TBIL、DBIL、IBIL 水平均顯著下降，與治療前相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(＜0.05)。見表3。

表3 病理組患兒治療前后的血清AFP、CRP、TBlL、DBlL、lBlL水平比較(±s)

2.5 不同療效患兒的AFP、CRP 水平比較

治療后，病理性NNJ 患兒顯效例數(shù)39 例，有效例數(shù)13 例，無(wú)效例數(shù)14 例。根據(jù)療效將病理性NNJ 患兒分為無(wú)效組14 例和有效組52 例。有效組病理性NNJ 患兒的AFP、CRP 水平低于無(wú)效組(＜0.05)，見表4。

表4 不同療效患兒的AFP、CRP 水平比較(±s)

2.6 血清AFP、CRP 水平預(yù)測(cè)病理性NNJ 臨床療效價(jià)值

血清AFP、CRP 水平單獨(dú)預(yù)測(cè)病理性NNJ 臨床療效價(jià)值的ROC 下面積分別為0.701、0722。表明病理性NNJ 患兒治療前AFP 和CRP 對(duì)于療效判斷有一定的價(jià)值，尤其CRP 有較好的預(yù)測(cè)意義。血清AFP、CRP 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)病理性NNJ 臨床療效價(jià)值的ROC 曲線下面積為0.777，表明治療前血清AFP、CRP 水平聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)病理性NNJ 患兒療效預(yù)測(cè)價(jià)值分別優(yōu)于AFP、CRP 單獨(dú)檢測(cè)(＜0.05)。

圖2 血清AFP、CRP 水平預(yù)測(cè)NNJ 臨床療效價(jià)值

3 討論

近年來(lái)NNJ，已經(jīng)成為新生兒的常見疾病類型之一。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，30%～50% 住院新生兒均患有NNJ，其主要表現(xiàn)在患兒的鞏膜、皮膚以及黏膜等位置，包括生理性NNJ 和病理性NNJ。生理性NNJ 發(fā)生在新生兒出生后的2～3 d，在7～10 d 時(shí)癥狀開始逐漸消退，對(duì)新生兒的影響較小。病理性NNJ 的誘因較多，目前臨床尚未闡明此類疾病的發(fā)病機(jī)制。病理性NNJ 新生兒的膽紅素代謝紊亂，未結(jié)合的TBIL 會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，因此如果未做好防治工作，就可能影響患兒的神經(jīng)發(fā)育，嚴(yán)重者可引發(fā)患兒死亡。TBIL 是一種細(xì)胞色素，在紅細(xì)胞凋亡時(shí)會(huì)釋放大量的血紅蛋白，并隨即分解為血紅素和珠蛋白，在正常的生理反應(yīng)中血紅素在酶促反應(yīng)下生成TBIL，在釋放進(jìn)入血液后被肝細(xì)胞攝取，部分TBIL轉(zhuǎn)為DBIL 并排出體外。但如果膽紅素代謝紊亂，相關(guān)機(jī)制出現(xiàn)病理性改變，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都會(huì)導(dǎo)致整體TBIL 和IBIL 水平的升高，而肝內(nèi)及膽道阻塞則會(huì)導(dǎo)致DBIL 水平升高。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，新生兒溶血、母乳性黃疸、微生物感染、先天膽道閉鎖等是導(dǎo)致病理性NNJ 發(fā)生的主要原因，目前確診病理性NNJ 的手段有限，部分病例需要持續(xù)觀察，這就可能影響患兒的預(yù)后，因此尋求準(zhǔn)確、高效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)作為診斷和預(yù)后評(píng)估的依據(jù)是十分必要的。

AFP 是主要由肝臟合成分泌，主要在胎兒和腫瘤組織中高水平表達(dá)，具有促細(xì)胞增殖的作用，相關(guān)研究表明，AFP 在高膽紅素血癥患者中大量表。AFP 在正常人體組織中的表達(dá)水平較低，主要參與配體的轉(zhuǎn)運(yùn)工作。當(dāng)肝臟發(fā)生病理性改變，血清TBIL 水平異常升高時(shí)，會(huì)導(dǎo)致AFP 的大量合成和釋放。CRP 是一種急性炎癥蛋白，主要由肝臟合成分泌，在機(jī)體各個(gè)組織發(fā)生炎癥時(shí)，都會(huì)導(dǎo)致血清CRP 水平的增高。從本次研究數(shù)據(jù)來(lái)看，三組新生兒的AFP、CRP、TBIL、DBIL、IBIL 水平對(duì)比為病理組＞生理組＞對(duì)照組，組間對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(＜0.05)。這說(shuō)明生理性和病理性NNJ 新生兒的AFP、CRP 水平都會(huì)上升，但病理性NNJ 患兒的血清AFP、CRP 水平會(huì)顯著增高。從相關(guān)性分析結(jié)果來(lái)看，AFP、CRP 與TBIL、DBIL、IBIL 均為正相關(guān)，除CRP 與DBIL 的相關(guān)性不顯著外(＞0.05)，其他各因素均顯著相關(guān)(＜0.05)，這說(shuō)明AFP 與膽紅素水平的波動(dòng)有密切的相關(guān)性，而CRP 水平則與TBIL、IBIL 水平密切相關(guān)。從ROC 分析結(jié)果來(lái)看，血清AFP、CRP水平聯(lián)合檢測(cè)診斷病理性NNJ 價(jià)值分別優(yōu)于AFP、CRP單獨(dú)檢測(cè)。這說(shuō)明兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)病理性NNJ 診斷具有一定的價(jià)值。分析原因可能新生兒發(fā)生病理性NNJ 時(shí)，腸道內(nèi)部所儲(chǔ)存高水平的膽紅素被母乳中的葡萄糖酸酸酶(G6PD)分解后，導(dǎo)致患兒腸內(nèi)血紅素進(jìn)入腸循環(huán)，增加體內(nèi)血紅素水平，造成患兒產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。同時(shí)膽紅素過(guò)多會(huì)引發(fā)患兒肝臟發(fā)生病變，這是患兒機(jī)體會(huì)大量合成和釋放產(chǎn)AFP 啟動(dòng)再生代償功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。因此，血清AFP、CRP 水平升高是引起病理性NNJ 發(fā)生和病情進(jìn)展的主要因素，可作為病理性NNJ 的診斷評(píng)估依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，從治療前后病理組患兒的AFP、CRP 水平變化來(lái)看，病理組患兒治療后AFP、CRP、TBIL、DBIL、IBIL 水平均顯著下降，且有效組病理性NNJ 患兒的AFP、CRP 水平低于無(wú)效組。ROC 分析發(fā)現(xiàn)，血清AFP、CRP 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)病理性NNJ 治療效果分別優(yōu)于AFP、CRP 單獨(dú)檢測(cè)。以上說(shuō)明治療前血清AFP、CRP 水平和膽紅素的波動(dòng)具有一致性，同時(shí)也說(shuō)明血清AFP、CRP 水平與病理性NNJ 患兒療效上具有一定的作用，且AFP、CRP 水平均升高提示病理性NNJ 患兒更差的治療效果。因此，血清AFP、CRP 水平可作為評(píng)估病理性NNJ 療效的生物學(xué)標(biāo)志物。針對(duì)血清AFP、CRP 高水平病理性NNJ 患兒，臨床亟需優(yōu)化治療方案，以期改善患兒臨床結(jié)局。

綜上所述，NNJ 患兒的AFP、CRP 水平均有明顯增高，病理性NNJ 患兒的AFP、CRP 水平要顯著高于生理性NNJ 患兒，患兒血清AFP、CRP 水平升高與NNJ 有明顯相關(guān)性，與單獨(dú)檢測(cè)AFP 或CRP 相比，兩者聯(lián)合能明顯提高對(duì)NNJ 診斷以及病理性NNJ 療效的預(yù)測(cè)效能，可作為診斷病理性NNJ 以及評(píng)估病理性NNJ 臨床療效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。