余慧麗

(睢縣婦幼保健院 產(chǎn)科，河南 商丘 476900)

先兆流產(chǎn)指孕婦妊娠28 周內(nèi)陰道有少量出血并伴有腰酸、腹痛及下墜感的癥狀，在全部妊娠中可占 10%以上，不僅損害婦女的身心健康，甚至還會(huì)帶來(lái)一系列的家庭問(wèn)題，極大地增加了社會(huì)不穩(wěn)定的因素。而先兆流產(chǎn)作為妊娠期的常見(jiàn)病之一，受到環(huán)境、遺傳等多方面因素的影響，例如免疫失衡、內(nèi)分泌紊亂、情緒、遺傳等因素均與先兆流產(chǎn)的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，出現(xiàn)后若不及時(shí)予以有效治療，可導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)，對(duì)其身心帶來(lái)較大傷害。早期的先兆流產(chǎn)占總數(shù)的35% 左右，如果未做好早期干預(yù)，可能會(huì)發(fā)展為難免流產(chǎn)，導(dǎo)致患者不孕。因此，在妊娠早期階段通過(guò)檢測(cè)相關(guān)因子對(duì)先兆流產(chǎn)可發(fā)展為不良妊娠的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，可極大地減輕患者的心理負(fù)擔(dān)，并且可以減少患者不必要的保胎治療。而目前先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)性的評(píng)估主要依靠孕酮、絨毛膜促性腺激素水平的監(jiān)測(cè)來(lái)進(jìn)行判斷，但效果并不理想，尋找更加可靠、靈敏的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)作為先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)性預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)是十分必要的。相關(guān)研究表明，可溶性人白細(xì)胞抗原G(sHLA-G)在胚胎著床后能夠抑制免疫因子的激活，從而為胚胎著床提供條件，能夠有效避免T 淋巴細(xì)胞過(guò)度激活而引起的流產(chǎn)；抑制素A 則能夠影響孕激素分泌，具有促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，而且在胚胎著床后能夠刺激著床部位新生血管的形成，為胚囊發(fā)育創(chuàng)造條件。為了了解孕早期孕婦血清sHLA-G、抑制素A水平在先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)性預(yù)測(cè)中的作用，筆者開(kāi)展了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究采用回顧性研究方案，選取2017年3月至2020年11月之間在本院進(jìn)行保胎治療的先兆流產(chǎn)患者114 例作為研究對(duì)象，其中流產(chǎn)51 例設(shè)為流產(chǎn)組，孕齡6～10 周，平均(8.13±0.58)周，其余63 例在妊娠10周后繼續(xù)妊娠的患者則分為妊娠組。兩組患者的基本資料對(duì)比，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基本資料對(duì)比(±s)

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡≥20 歲。(2)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)提出的先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)停經(jīng)＞35 d。(4)婦科體征：宮頸口呈閉合狀態(tài)，并未見(jiàn)任何妊娠物排出，且子宮大小與孕婦停經(jīng)時(shí)間大致相符。(5)輔助檢查：B超檢查結(jié)果顯示子宮內(nèi)見(jiàn)孕囊，有/ 無(wú)胚胎存在，心臟搏動(dòng)情況，以及尿妊娠試驗(yàn)為陽(yáng)性。(6)患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者既往月經(jīng)周期不規(guī)律。(2)非單胎妊娠。(3)合并血壓、免疫系統(tǒng)疾病。(4)合并惡性腫瘤。(5)合并子宮肌瘤、子宮縱隔等婦科疾病。(6)入院后并未進(jìn)行任何治療即明確診斷為不良妊娠者。(7)排除夫妻雙方存在染色體異常者，孕婦糖尿病等慢性疾病。(8)臨床資料不全者。

1.3 方法

兩組患者均采用常規(guī)保胎治療方案，囑咐患者注意休息，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，避免性生活，并囑咐家屬為患者營(yíng)造一個(gè)良好的休息環(huán)境，避免對(duì)患者造成精神刺激和心理壓力。在此基礎(chǔ)上給予患者黃體酮(江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021401)20 mg/次·d 肌肉注射治療，觀察患者的體征變化，根據(jù)陰道出血量變化進(jìn)行劑量調(diào)整，最大劑量為40 mg/ 次·d。連續(xù)用藥14 d。本研究中選取黃體酮作為治療先兆流產(chǎn)的藥物，是由于目前臨床研究結(jié)果認(rèn)為，雌激素、孕激素受體表達(dá)下調(diào)、黃體功能不全與先兆流產(chǎn)有關(guān)，因此，黃體酮作為性激素的一種，是由卵巢分泌的，且具有一定的生物活性，正常水平的黃體酮可以保護(hù)子宮內(nèi)膜，為妊娠期間胎兒的正常生長(zhǎng)提供保障。此外，黃體酮還具有多種作用，一般情況下在月經(jīng)周期的后期黃體酮通常能夠促進(jìn)子宮黏膜內(nèi)腺體的生長(zhǎng)，增加子宮內(nèi)膜的厚度，使得子宮充血，為受精卵的著床做準(zhǔn)備，并且當(dāng)受精卵著床后也會(huì)積極地促進(jìn)胎盤(pán)的產(chǎn)生，但對(duì)子宮的興奮性和其的活動(dòng)具有抑制作用，以促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)。另一方面，黃體酮還可與雌激素共同作用于乳房，為產(chǎn)乳作準(zhǔn)備。在治療期間，如果B 超確診為胚胎停育或者是流產(chǎn)者將終止保胎治療。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組患者均在妊娠第6、7、8、9、10 周采集空腹靜脈血5 mL 用于實(shí)驗(yàn)室檢查。將血液樣本分為兩份，一份加入枸櫞酸鈉抗凝劑，采用膠體金法進(jìn)行抑制素A 水平測(cè)定；另一份則在3 000 r/min 條件下離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行sHLA-G 水平測(cè)定。檢驗(yàn)試劑盒由北京奧康金斯生物科學(xué)技術(shù)有限公司提供，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦在孕6周到孕10周期間的血清sHLA-G水平、抑制素A 水平比較

統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，在孕6 周到孕10 周期間，兩組患者的血清sHLA-G 水平都呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，流產(chǎn)組患者的血清抑制素A 水平也呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但妊娠組患者的血清抑制素A 則呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，各組數(shù)據(jù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。具體數(shù)值詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者孕6 周到孕10 周期間的血清sHLA-G 水平、抑制素A 水平變化情況(±s)

2.2 兩組孕婦在孕6周到孕10周期間的血清sHLA-G水平、抑制素A 水平比較

統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，各時(shí)期流產(chǎn)組的血清sHLA-G 水平均顯著低于妊娠組的血清sHLA-G 水平(＜0.05)，并且流產(chǎn)組血清抑制素A 水平也均顯著低于妊娠組的血清抑制素A 水平(＜0.05)。具體數(shù)值詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者各時(shí)期的組間數(shù)據(jù)對(duì)比(±s)

3 討論

近年來(lái)隨著人們生活方式的改變以及環(huán)境污染的加劇，先兆流產(chǎn)的發(fā)生率不斷升高，并且有繼續(xù)上升的趨勢(shì)，因此，對(duì)先兆流產(chǎn)的研究也逐漸成為婦產(chǎn)科的熱點(diǎn)課題之一，并且尋找有效的治療藥物和方法也具有重要的意義。先兆流產(chǎn)是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的一類(lèi)生理病理過(guò)程，是妊娠婦女較為常見(jiàn)的現(xiàn)象，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的身心健康。早期先兆流產(chǎn)患者會(huì)伴隨不同程度的陰道出血表現(xiàn)，這會(huì)從心理、生理雙方面給孕婦造成壓力，是導(dǎo)致不孕的重要原因之一。先兆流產(chǎn)的原因很多，比如子宮畸形、染色體異常、母體感染、胎盤(pán)功能不足以及環(huán)境因素等均可能因其先兆流產(chǎn)。

早期超聲檢查能夠作為評(píng)估流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的一種依據(jù)，但效果有限，往往需要在胚胎發(fā)育停止或胚囊出現(xiàn)形態(tài)變化時(shí)才具有參考價(jià)值。目前，人絨毛膜促性腺激素(HCG)和孕酮聯(lián)合檢測(cè)是臨床上用來(lái)診斷先兆流產(chǎn)的主要方法之一，但由于人絨毛膜促性腺激素的水平對(duì)孕周的依賴(lài)性較強(qiáng)，尤其是在妊娠早期，人絨毛膜促性腺激素的濃度隨孕周的增加變化較大，所以如果孕周計(jì)算不準(zhǔn)確的話(huà)將會(huì)對(duì)先兆流產(chǎn)預(yù)后的正確診斷造成很大影響。同時(shí)，由于人絨毛膜促性腺激素及孕酮本身是保胎治療時(shí)的常用藥物，這也會(huì)對(duì)結(jié)果會(huì)造成較大影響。因此，除超聲檢查外，血人絨毛膜促性腺激素和孕酮水平的檢測(cè)雖有一定的臨床價(jià)值，但很難準(zhǔn)確對(duì)先兆流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)性做出評(píng)估。

近年來(lái)的研究表明，先兆流產(chǎn)的發(fā)生與自體免疫有著密切的相關(guān)性，早期免疫因子和補(bǔ)體的過(guò)度激活是導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的重要原因，尤其是免疫因子的過(guò)度激活會(huì)影響胚囊的著床和新生血管的形成。研究表明，HLA-G 作為一類(lèi)非經(jīng)典的HLA-I 類(lèi)分子，其的基因編碼位于染色體短臂6p21.3，共包含有8 個(gè)外顯子和7 個(gè)內(nèi)含子，而經(jīng)過(guò)選擇性剪切后HLA-G 可形成7 種異構(gòu)體，包括4 種膜結(jié)合HLA-G 以及3 種sHLA-G，分別為mHLA-G1、mHLA-G2、mHLA-G3、mHLA-G4和HLA-G5、HLA-G6、HLA-G7；但只有mHLA-G1 和sHLA-G5 具有生物學(xué)活性，而且sHLA-G 具有豐富的抗原表位，能夠中和補(bǔ)體因子，同時(shí)抑制T 淋巴細(xì)胞活性，從而改善機(jī)體的免疫環(huán)境。既往研究發(fā)現(xiàn)，孕婦在孕早期、孕中期表現(xiàn)出血清sHLA-G 水平的下降往往與流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)，說(shuō)明sHLA-G 水平的下降可能導(dǎo)致機(jī)體免疫保護(hù)功能的喪失。從免疫學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，妊娠是一種特殊類(lèi)型的“半同種異體移植”現(xiàn)象。成功的妊娠依賴(lài)于母體免疫耐受和胚胎自身的發(fā)育。sHLA-G 因其是由滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，經(jīng)胎盤(pán)進(jìn)人母血中，其濃度隨著妊娠的孕周不同而有所變化，一般情況下孕10 周-12 周為最高峰。近年來(lái)，不少研究報(bào)道稱(chēng)sHLA-G 濃度較低是導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的一個(gè)重要原因，sHLA-G 濃度高于平均值的孕婦妊娠成功率明顯高于sHLA-G 濃度低于平均值的孕婦，反復(fù)流產(chǎn)孕婦的sHLA-G 濃度較低會(huì)極大地抑制免疫細(xì)胞活性，增大了對(duì)胎兒的殺傷力，不利于胎兒的健康發(fā)育。由此可見(jiàn)，sHLA-G 濃度水平在一定程度上是妊娠成功的基本和必要條件。這也可能是由于sHLA-G 在妊娠期間的生理免疫耐受方面同樣起著非常重要的作用，sHLA-G 可通過(guò)對(duì)母體系統(tǒng)化免疫的調(diào)節(jié)作用來(lái)保護(hù)胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的攻擊，進(jìn)而確保母體可以維持最優(yōu)的妊娠狀態(tài)。

抑制素A 作為一種蛋白激素，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)超家族，則是由滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，不僅能夠促進(jìn)血清孕激素水平的上升，同時(shí)還能夠提高滋養(yǎng)細(xì)胞的黏附能力，在改善胚囊著床，促進(jìn)新生血管形成中有著十分重要的作用。在非孕期由卵巢顆粒層細(xì)胞分泌產(chǎn)生，抑制素A可選擇性抑制垂體促卵泡生成素的分泌，也可在性腺發(fā)揮局部旁分泌作用，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)卵泡的生成作用；一般情況下，在妊娠期主要由胎盤(pán)分泌，以旁分泌和自分泌的兩種方式參與到胎盤(pán)局部調(diào)節(jié)軸中促性腺激素釋放激素、人絨毛膜促性腺激素和孕激素等各種激素的分泌，從而影響整個(gè)妊娠狀態(tài)以及胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。近年來(lái)有研究指出，在妊娠期間發(fā)生流產(chǎn)孕婦的外周血中抑制素A的濃度相較于正常的妊娠孕婦明顯較低，這也與本研究中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。這可能是由于當(dāng)妊娠孕婦發(fā)生先兆流產(chǎn)時(shí)，其胎盤(pán)有可能發(fā)育異常，導(dǎo)致胎盤(pán)功能低下，內(nèi)分泌嚴(yán)重不足，從而致使其外周血中抑制素A的濃度明顯降低。此外，由于抑制素A的濃度與孕婦孕周的相關(guān)性較小，將其作為預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)相關(guān)因子的話(huà)，可極大地減小孕周不準(zhǔn)確的影響。因此，將抑制素A作為妊娠孕婦發(fā)生先兆流產(chǎn)的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)具有一定的臨床價(jià)值。

從本次研究數(shù)據(jù)來(lái)看，在孕6 周到孕10 周期間，兩組患者的血清sHLA-G 水平都呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，其中流產(chǎn)組的血清sHLA-G 水平由孕6 周時(shí)期的(44.81±4.91)U/mL下降到了孕9 周時(shí)期的(22.19±2.05)U/mL，下降幅度約為51.25%，而妊娠組的血清sHLA-G 水平由孕6周時(shí)期的(79.31±6.35)U/mL 下降到了孕10 周時(shí)期的(58.37±5.92)U/mL，下降幅度約為24.95%。同時(shí)期，流產(chǎn)組患者的血清抑制素A 水平也呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，由孕6 周時(shí)期的(179.42±19.34)pg/mL 下降到了孕9 周時(shí)期的(71.35±7.63)pg/mL，下降幅度約為60.26%。但妊娠組患者的血清抑制素A 則呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，由孕6周時(shí)期的(223.68±31.82)pg/mL 上升到了孕10 周時(shí)期的(614.62±67.92)pg/mL，上升幅度約為62.57%。各組數(shù)據(jù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)?？紤]原因可能是sHLA-G 水平的快速下降導(dǎo)致免疫環(huán)境的惡化影響到胚囊的發(fā)育，最終導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。而抑制素A 在兩組患者中表現(xiàn)趨勢(shì)完全相反，說(shuō)明其濃度維持對(duì)妊娠狀態(tài)的穩(wěn)定有著重要影響，而且可能與sHLA-G 水平的變化有一定的相關(guān)性。從組間對(duì)比數(shù)據(jù)來(lái)看，各時(shí)期流產(chǎn)組的血清sHLA-G 水平均顯著低于妊娠組(＜0.05)，流產(chǎn)組血清抑制素A 水平均顯著低于妊娠組(＜0.05)。這說(shuō)明患者血清sHLA-G、抑制素A 水平能夠一定程度上反映出妊娠狀態(tài)的穩(wěn)定性，能夠作為評(píng)估孕早期先兆流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)性的一種依據(jù)。但本次研究樣本量較小，還需要進(jìn)一步研究觀察。

綜上所述，先兆流產(chǎn)患者的血清sHLA-G、抑制素A 水平動(dòng)態(tài)變化情況可能反映了患者的先兆流產(chǎn)結(jié)局，應(yīng)當(dāng)作為孕早期的相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)并進(jìn)行臨床干預(yù)。