李娜，鄭偉偉，蔣春暉

(河南省濟(jì)源市人民醫(yī)院 兒科，河南 濟(jì)源 459000)

化膿性腦膜炎(PM)主要是由化膿性細(xì)菌造成，會感染腦膜和脊膜，引起炎癥反應(yīng)，且90% 的患兒為5 歲以下的兒童，發(fā)病率較高，若不能及時治療，會導(dǎo)致腦積水、神經(jīng)性耳聾、智力障礙、癲癇等，嚴(yán)重影響患兒的腦發(fā)育與生命安全。臨床上目前主要采用抗菌治療、激素治療，美羅培南、地塞米松比較常用，但是對于重癥患兒而言，單一治療效果并不理想。研究發(fā)現(xiàn)，重癥PM 可采用抗生素加上激素治療，以減輕炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀，地塞米松聯(lián)合美羅培南可作為聯(lián)合治療方法進(jìn)行應(yīng)用，其中美羅培南能夠抑制細(xì)胞壁的合成，抗菌譜比較廣，地塞米松可通過血腦脊液屏障起到抗感染、維持機(jī)體免疫功能的作用?；诖?，本文選取90例患兒進(jìn)行研究，旨在探討地塞米松與美羅培南聯(lián)合治療的臨床療效及對炎性因子水平的影響，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河南省濟(jì)源市人民醫(yī)院收治的重癥PM 患兒共計90 例，選取時間為2019年1月至2020年5月，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組(n=45)與對照組(n=45)。對照組男性25 例，女性20 例；年齡2～8歲，平均年齡(4.33±1.67)歲；病程5～15 d，平均病程(9.58±1.57)d；致病菌：流感嗜血桿菌10 例，腦膜炎雙球菌11 例，金黃色葡萄球菌9 例，肺炎鏈球菌15 例；觀察組男性24 例，女性21 例；年齡2～9歲，平均年齡(4.23±1.58)歲；病程5～14 d，平均病程(9.48±1.49)d；致病菌：流感嗜血桿菌11 例，腦膜炎雙球菌11 例，金黃色葡萄球菌10 例，肺炎鏈球菌13 例。兩組患兒性別、年齡、病程、致病菌等上述基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，可以進(jìn)行比較。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中重癥PM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要臨床表現(xiàn)為急性發(fā)熱、惡心嘔吐、頭痛等；②腦脊液檢查可見細(xì)菌生長；③均有不同程度的意識障礙；④年齡≤13 歲；⑤患兒家屬均知情同意，簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性腦膜炎者；②合并感染性疾病者；③合并嚴(yán)重心、腎、肝功能異常者；④合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑤對本研究藥物過敏患兒者；⑥患兒臨床基本資料缺失者。

1.3 治療方法

兩組患兒均進(jìn)行保護(hù)腦神經(jīng)、控制酸堿平衡、降顱內(nèi)壓、抗感染等治療，必要時給予一定的營養(yǎng)支持。 對照組采用美羅培南治療，將20 mg/kg 注射用美羅培南(北大醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093263，規(guī) 格：0.25 g×10 瓶/ 盒)與 葡萄糖注射液(濃度為5%)250 mL 充分混合后，靜脈滴注，用藥頻率為2 次/d；體重超過50 kg的患兒按成人劑量給藥。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用地塞米松治療，將地塞米松磷酸鈉(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020036，規(guī)格：1 mL∶5 mg×10 支)與葡萄糖注射液(濃度為5%)250 mL充分混合(比例為3 mL∶250 mL)后，前3 d 用藥劑量為15 mg/d，靜脈滴注，用藥頻率為1 次/d，根據(jù)患兒病情改善情況隨時對劑量進(jìn)行調(diào)整，最終劑量為10 mg/d，用藥頻率為1 次/d。

兩組患兒治療時間均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

①對比兩組臨床療效，根據(jù)《隱球菌性腦膜炎診治專家共識》制定，腦脊液檢查呈陰性，顱內(nèi)壓檢查正常，臨床癥狀基本消失，無后遺癥記為顯效；腦脊液檢測呈陰性或者弱陽性，顱內(nèi)壓檢查有所改善，臨床癥狀有所改善記為有效；臨床癥狀無變化甚至加重，腦脊液檢查、顱內(nèi)壓檢查無明顯變化記為無效。有效率=(顯效+ 有效)/ 總例數(shù)×100%。②對比癥狀改善時間，即對退熱時間、體溫恢復(fù)正常時間、腦膜刺激征消失時間等進(jìn)行統(tǒng)計；對比兩組住院時間。③對比兩組炎性因子水平，兩組患兒治療前及治療14 d 后分別抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心分離血清后，采用免疫投射比濁法對C 反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平進(jìn)行測定，采用酶聯(lián)免疫吸附法對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平進(jìn)行測定。④對比兩組腦脊液指標(biāo)，在治療前及治療14 d后抽取兩組患兒3 mL 腦脊液，采用敏感硫電極法測定硫化氫(HS)，采用硝酸還原酶法測定一氧化氮(NO)。⑤對比兩組不良反應(yīng)，即對嘔吐、嗜睡、靜脈炎、皮膚反應(yīng)等發(fā)生率進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組患者臨床療效顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組癥狀改善時間與住院時間比較

觀察組患者癥狀改善時間(退熱時間、體溫恢復(fù)正常時間、腦膜刺激征消失時間)及住院時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，見表2。

表2 兩組癥狀改善時間與住院時間比較(±s) 單位：d

2.3 兩組炎性因子水平比較

治療前觀察組患者言行因子指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，治療后觀察組患者TNF-α、CRP、PCT 水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，見表3。

表3 兩組炎性因子水平比較(±s)

2.4 兩組腦脊液指標(biāo)比較

治療前兩組患者腦脊液指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，治療后觀察組患者NO、HS 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，見表4。

表4 兩組腦脊液指標(biāo)比較(±s) 單位：μmol·L-1

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

在不良反應(yīng)發(fā)生率上，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

兒童由于年齡偏低，其腦部相關(guān)組織尚未得到完善發(fā)育，且相較于成年人，機(jī)體免疫力更為低下，難以抵抗外界病菌侵襲，容易引發(fā)腦部感染。PM 具有發(fā)病率高、起病快的特點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制與多種致病菌感染有關(guān)，致殘率與致死率均較高，若未得到有效治療，嚴(yán)重者會引起腦膜刺激、顱內(nèi)壓急劇升高、神經(jīng)受損等，引起炎癥反應(yīng)，影響患兒生長發(fā)育，甚至?xí)斐苫純核劳?，故?yīng)及時采取有效措施以控制病情的進(jìn)展。

研究表明，在確診為重癥PM 后，臨床治療會采取抗生素治療，選取對多種細(xì)菌敏感的廣譜抗生素，對腦膜炎雙球菌進(jìn)行殺滅，而且對肺炎球菌、流感嗜血桿菌也可以進(jìn)行殺滅，效果較好，然后再進(jìn)行藥物敏感性檢測結(jié)果，換用對致病菌抑制性更高的抗生素，可在增強(qiáng)殺菌效果的同時，減少不良反應(yīng)。美羅培南是耐藥菌感染的首選治療藥物，母核為卡比培南環(huán)，其親和力較好，可與微生物細(xì)胞璧中的靶向蛋白有效結(jié)合，從而增強(qiáng)藥物的抗菌性，也能夠在一定程度上增加抗菌譜范圍。此外，美羅培南可穿過血腦屏障，在腦脊液與體液中迅速達(dá)到較高血藥濃度，有效抑制厭氧菌、需氧菌等細(xì)菌的繁殖。地塞米松是一種糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗感染、抗病毒的作用，能夠有效減少T 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞數(shù)量，在一定程度上抑制炎性因子的釋放，從而起到抗感染的效果。此外，地塞米松可提高吞噬細(xì)胞功能，減少炎性因子對腦部上皮細(xì)胞的損傷，對保護(hù)腦組織的完整具有重要作用，而且還能夠調(diào)節(jié)腦部微循環(huán)，穩(wěn)定腦細(xì)胞膜，改善腦損傷狀況。王可研究指出，地塞米松與美羅培南聯(lián)合治療重癥PM 可增強(qiáng)臨床治療效果，縮短住院時間，且安全性較高。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組治療效率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)；觀察組與對照組相比有著更短的癥狀改善時間及住院時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，這表明地塞米松與美羅培南聯(lián)合治療可增強(qiáng)療效，緩解臨床癥狀，促進(jìn)患兒早日康復(fù)。

CRP、TNF-α 是機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生細(xì)菌感染、炎癥反應(yīng)時，CRP、TNF-α 水平會升高，重癥PM 患兒CRP、TNF-α 水平明顯升高；PCT 水平與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌侵襲時，可作用于免疫細(xì)胞，促使PCT 合成與分泌量增加，導(dǎo)致PCT 水平高于正常狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，在炎性因子水平上，兩組治療后TNF-α、CRP、PCT 明顯下降，與對照組相比，觀察組水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，這表明地塞米松聯(lián)合美羅培南可減輕炎癥反應(yīng)。重癥PM 患兒大腦存在缺氧、缺血狀況，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促使半胱氨酸釋放量增加，從而使H2S 水平升高，同時，患兒腦脊液與血液中NO 合成酶含量增加，NO 水平隨之升高。本研究中，觀察組腦脊液指標(biāo)與對照組比較，前者NO、HS 水平明顯更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，究其原因，地塞米松聯(lián)合美羅培南可在穿過血腦屏障后，使血藥濃度升高，達(dá)到抑制需氧菌與厭氧菌的作用，對化膿性病菌合成細(xì)胞壁起到阻礙作用，有效病灶部位病菌，而且還能夠通過改善毛細(xì)血管通透性，促使吞噬細(xì)胞功能增強(qiáng)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善腦部細(xì)胞組織受損狀況，從而促進(jìn)NO、HS 水平的降低。此外，對不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行對比，兩組患兒無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，這表明聯(lián)合用藥并不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，地塞米松與美羅培南聯(lián)合治療對重癥PM患兒臨床效果明顯，對改善患兒臨床癥狀、腦脊液指標(biāo)水平具有重要作用，可緩解炎癥反應(yīng)，安全性較高，值得臨床應(yīng)用。