楊華，申戈，孫琪云，周明，王鯤鵬，蔡金東，楊剛，劉沖，達(dá)永

北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院腫瘤科，北京 100054

近年來(lái)，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存率有所提高，以蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇、吉西他濱、卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案延長(zhǎng)了乳腺癌患者的總生存期（overall survival，OS）[1]。但晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者長(zhǎng)期生存率仍然不佳，因此，需要更加有效的治療手段來(lái)改善患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期[2]。艾立布林是一種非紫杉烷類(lèi)的微管抑制劑，屬于鹵代烷類(lèi)抗腫瘤藥物[3]。除主要的抗腫瘤作用外，臨床前研究還證實(shí)了這些藥物的其他潛在益處，如通過(guò)阻斷上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition，EMT）過(guò)程從而阻斷腫瘤干細(xì)胞生成，通過(guò)血管重塑改善腫瘤微環(huán)境，減少耐藥的發(fā)生并抑制轉(zhuǎn)移[4-6]。既往研究表明，與醫(yī)師選擇的治療方案（如蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇、吉西他濱、卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案）相比，艾立布林可改善晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的OS[7]。早在2001年，艾立布林無(wú)論是體內(nèi)試驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)均顯示了良好的抗腫瘤作用[8]，并在后續(xù)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中證實(shí)了其療效及安全性[9-13]，但國(guó)內(nèi)卻鮮有報(bào)道，因此，本研究對(duì)2019年10月至2020年11月北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院收治的5例應(yīng)用艾立布林治療的晚期乳腺癌患者的病歷資料進(jìn)行分析，探討艾立布林治療晚期乳腺癌的療效及安全性，旨在進(jìn)一步為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 病歷資料

選取2019年10月至2020年11月北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院收治的5例晚期乳腺癌患者，均為女性。其中3例為三陰性乳腺癌[雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（-）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-）]、2 例 HER2（+++）?；颊叩幕拘畔⒓爸委熃?jīng)過(guò)見(jiàn)表1。第1、8天，給予甲磺酸艾立布林注射液1.4 mg/m2，每21天為1個(gè)周期，其中2例HER2（+++）乳腺癌患者在此基礎(chǔ)上給予曲妥珠單抗（6 mg/kg，每3周1次）治療，3例三陰性乳腺癌患者聯(lián)合特瑞普利單抗注射液（240 mg，每3周1次）+順鉑注射液（第1～3天，75 mg/m2，每21天為1個(gè)周期）治療。采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[14]評(píng)估患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（partial response，PR），基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小＜30%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。采用常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0版評(píng)估患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

表1 晚期乳腺癌患者的臨床特征

病例1，女，47歲，2018年3月發(fā)現(xiàn)雙乳腫塊，2018年4月2日在北京協(xié)和醫(yī)院B超引導(dǎo)下行右乳穿刺活檢術(shù)，結(jié)果顯示乳腺浸潤(rùn)性癌（非特殊型、低分化）。2018年5月10日行雙側(cè)乳腺切除術(shù)，術(shù)后病理示乳腺浸潤(rùn)性癌（非特殊型、低分化）。免疫組化結(jié)果顯示，ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（50%～70%）。2018年6月12日開(kāi)始給予吡柔比星+環(huán)磷酰胺化療4個(gè)周期、多西他賽化療3個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD，疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）為2個(gè)月。2018年8月3日開(kāi)始給予吉西他濱+奈達(dá)鉑化療9個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為 PR，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為14個(gè)月。2019年4月17日開(kāi)始行雙側(cè)胸壁6MV-β線(xiàn)放療，總劑量55 Gy/25 f；2019年4月19日開(kāi)始口服安羅替尼+卡培他濱維持治療。2019年10月轉(zhuǎn)至北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院。2019年11月11日開(kāi)始給予吉西他濱+順鉑化療2個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PR，TTP為1個(gè)月。2019年12月9日開(kāi)始給予培美曲塞+順鉑+程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）治療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD，TTP為4個(gè)月。2019年12月18日基因檢測(cè)結(jié)果顯示，腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）為 33.6 Mb。2020年2月20日開(kāi)始給予貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑治療2個(gè)周期后，療效評(píng)價(jià)為PD，TTP為40天。2020年3月31日開(kāi)始給予白蛋白紫杉醇100 mg周化療，共9個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD，TTP為3個(gè)月。2020年7月9日開(kāi)始給予吉西他濱+白蛋白紫杉醇化療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD，TTP為70天。2020年9月18日開(kāi)始給予艾立布林+特瑞普利單抗+卡鉑治療5個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PR?；颊叻尾哭D(zhuǎn)移呈癌性淋巴管炎的影像特點(diǎn)，應(yīng)用艾立布林后肺部滲出明顯吸收（圖1），胸悶憋氣癥狀明顯緩解?？ㄊ瞎δ軤顟B(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分由化療前的70分升高至化療后的90分?；颊呋煹?3天出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子300 μg，連續(xù)應(yīng)用6天后，中性粒細(xì)胞恢復(fù)至正常。應(yīng)用艾立布林期間出現(xiàn)雙手麻木，停用化療藥物后，麻木癥狀緩解。2021年1月因腦多發(fā)轉(zhuǎn)移，開(kāi)始行全腦放療。

圖1 病例1胸部CT圖像

病例2，女，33歲，2019年1月發(fā)現(xiàn)右乳結(jié)節(jié)，在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院穿刺活檢顯示右側(cè)乳腺癌伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；免疫組化顯示ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（約30%）。2019年3月開(kāi)始給予白蛋白紫杉醇周化療，共13個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD，TTP為2個(gè)月。2019年6月開(kāi)始給予多西他賽+卡培他濱化療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD，隨后給予吡柔比星+環(huán)磷酰胺化療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PR。2019年10月轉(zhuǎn)至北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院。2019年12月16日，行右側(cè)乳腺癌保乳術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理顯示右乳浸潤(rùn)性癌、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（7/15）；術(shù)后給予多柔比星+環(huán)磷酰胺（AC）方案輔助治療2個(gè)周期，后續(xù)改為卡培他濱輔助化療至2020年3月，復(fù)查提示右乳腫物。穿刺活檢顯示浸潤(rùn)性乳腺癌；免疫組化顯示ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（約65%）。2020年4月17日開(kāi)始給予白蛋白紫杉醇+卡鉑化療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD，TTP為3個(gè)月；更換為長(zhǎng)春瑞濱+貝伐珠單抗治療4個(gè)周期后，療效評(píng)價(jià)為SD。2020年9月10日行右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)+腹部皮瓣移植術(shù)，術(shù)后口服長(zhǎng)春瑞濱維持治療，后因胸壁轉(zhuǎn)移于2020年12月22日開(kāi)始給予艾立布林+順鉑化療2個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD?；颊咝乇谵D(zhuǎn)移情況較治療前無(wú)明顯變化（圖2）?；颊叩?個(gè)周期治療后第7天出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，不良反應(yīng)分級(jí)為1級(jí)，應(yīng)用還原型谷胱甘肽治療后1周，復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。

圖2 病例2胸部CT圖像

病例3，女，35歲。2016年4月發(fā)現(xiàn)左乳腫塊，2016年5月6日在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院行左側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理顯示：乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ⅱ級(jí)，淋巴結(jié)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌（11/20）；免疫組化顯示，ER（+，40%）、PR（-）、HER2（+++）、Ki-67（+，5%）。術(shù)后給予表柔比星+環(huán)磷酰胺輔助化療4個(gè)周期，紫杉醇+曲妥珠單抗治療4個(gè)周期，繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗390 mg維持治療1年；2016年7月開(kāi)始口服他莫昔芬3年。2019年9月25日轉(zhuǎn)至北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院，檢查結(jié)果提示癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）水平升高，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）-CT檢查提示病情進(jìn)展。2019年10月開(kāi)始給予卡培他濱口服治療2個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD，TTP為40天。2019年11月29日開(kāi)始給予多西他賽+曲妥珠單抗治療3個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD，TTP為2個(gè)月。2020年2月6日因腦轉(zhuǎn)移行全腦放療，并給予貝伐珠單抗+多西他賽+吉西他濱治療1個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD，TTP為1個(gè)月。2020年5月25日復(fù)查PET-CT，提示病情進(jìn)展。2020年6月23日開(kāi)始給予長(zhǎng)春瑞濱+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PR，PFS為3個(gè)月。因腫瘤標(biāo)志物水平再次升高，2020年9月23日開(kāi)始給予艾立布林+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶治療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PR。腫瘤標(biāo)志物包括CEA、CA15-3水平明顯降低，復(fù)查胸部CT顯示肺部轉(zhuǎn)移灶較前明顯縮?。▓D3）?；颊哂诎⒉剂置總€(gè)周期化療后均會(huì)出現(xiàn)輕度乏力癥狀，持續(xù)約14天，可自行緩解。

圖3 病例3胸部CT 顯示肺轉(zhuǎn)移病灶情況

病例4，女，63歲，2011年8月25日發(fā)現(xiàn)左腋下腫塊，2011年9月5日在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行左側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理示導(dǎo)管內(nèi)癌伴小灶浸潤(rùn)，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（24/25）；免疫組化結(jié)果顯示：ER（+，80%）、PR（+，40%）、HER2（+++）、Ki-67（8%）。術(shù)后給予紫杉醇+表柔比星輔助化療1個(gè)周期、紫杉醇+表柔比星+環(huán)磷酰胺化療5個(gè)周期、口服依西美坦內(nèi)分泌治療1年。2013年4月發(fā)現(xiàn)右腋下腫塊，于2013年5月22日右腋下病理活檢顯示：乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌，伴導(dǎo)管內(nèi)癌，周?chē)馨徒Y(jié)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌；免疫組化結(jié)果顯示：ER（-）、PR（-）、HER2（+++）、Ki-67（30%）。2013年6月28日開(kāi)始給予紫杉醇+環(huán)磷酰胺+曲妥珠單抗治療6個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD，TTP為5個(gè)月。2013年12月至2014年5月29日給予曲妥珠單抗單藥治療。2014年11月3日開(kāi)始給予卡培他濱+拉帕替尼治療6個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD。2015年6月18日開(kāi)始給予吉西他濱化療6個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD。2016年1月20日開(kāi)始給予依托泊苷化療2個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD，TTP為2個(gè)月。2016年4月7日開(kāi)始給予長(zhǎng)春瑞濱化療2個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD，TTP為2個(gè)月。入組T-DM1試驗(yàn)，2016年8月26日開(kāi)始給予T-DM1治療13個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為CR，PFS為18個(gè)月，因雙肺間質(zhì)性改變，停用。2018年3月9日開(kāi)始給予多西他賽+曲妥珠單抗治療3個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD，TTP為2個(gè)月。2018年7月4日開(kāi)始給予曲妥珠單抗+拉帕替尼治療3個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD，TTP為2個(gè)月。2019年4月開(kāi)始給予白蛋白紫杉醇+曲妥珠單抗治療6個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PD。2019年12月轉(zhuǎn)至北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院。2019年12月12日開(kāi)始給予艾立布林+曲妥珠單抗治療2個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為PR?；颊邞?yīng)用艾立布林后鎖骨上淋巴結(jié)明顯縮小，疼痛減輕，數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scale，NRS）評(píng)分從6分降至3分。因個(gè)人原因未繼續(xù)抗腫瘤治療。2020年6月4日繼續(xù)給予艾立布林+曲妥珠單抗治療2個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD?；熀蟮?4天出現(xiàn)1級(jí)中性粒細(xì)胞減少，口服利可君2周后，恢復(fù)至正常。2020年9月因腦轉(zhuǎn)移行伽馬刀治療。

病例5，女，58歲，2018年3月15日在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院行左乳改良根治術(shù)，術(shù)后病理顯示：左乳浸潤(rùn)性癌（非特殊型、低分化，大小2.0 cm×1.2 cm×1.5 cm），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（腋窩11/14、第三站2/2、腋靜脈上方2/3）。免疫組化結(jié)果顯示：ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（80%）。2018年5月4日開(kāi)始給予紫杉醇+吡柔比星治療6個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD。2018年9月1日行左側(cè)胸壁及左鎖骨上下區(qū)域放療。2019年4月13日開(kāi)始給予白蛋白紫杉醇+阿特珠單抗治療4個(gè)周期，療效評(píng)價(jià)為SD，TTP為9個(gè)月。2020年3月2日開(kāi)始給予艾立布林治療3個(gè)周期，最佳療效評(píng)價(jià)為SD，PFS為2.5個(gè)月（圖4）。治療期間出現(xiàn)輕度脫發(fā)、手足麻木，口服甲鈷胺治療，化療結(jié)束后均緩解。

2 討論

5例病例中，PR 3例、SD 2例，其中3例三陰性乳腺癌患者中PR 1例、SD 2例，2例HER2陽(yáng)性患者，均為PR。一項(xiàng)臨床研究表明，三陰性乳腺癌患者接受艾立布林治療可延長(zhǎng)PFS[15]。Yoshida等[4]的研究結(jié)果也顯示，三陰性乳腺癌的侵襲機(jī)制與EMT相關(guān)，而艾立布林抑制了這一轉(zhuǎn)變。3例三陰性乳腺癌患者中PR 1例、SD 2例，其中的PR患者肺轉(zhuǎn)移呈癌性淋巴管炎，應(yīng)用艾立布林后，胸部CT炎性滲出較治療前明顯吸收，血氧及活動(dòng)耐力改善。曲妥珠單抗是作用于細(xì)胞表面蛋白HER2的重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，是一種抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)的潛在介質(zhì)[16]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物如卡鉑、多西紫杉醇、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱或卡培他濱對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有效[17-20]。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究中，納入52例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，探討艾立布林與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用的療效，結(jié)果顯示，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為71.2%，PFS為11.6個(gè)月[21]。2例HER2陽(yáng)性患者給予的治療方案為艾立布林聯(lián)合曲妥珠單抗，兩例患者均為PR，但PFS遠(yuǎn)短于相關(guān)報(bào)道，考慮為應(yīng)用艾立布林時(shí)患者的狀態(tài)為多線(xiàn)治療，且腫瘤負(fù)荷較大。5例患者無(wú)論HER2的表達(dá)情況，均從艾立布林中獲益，但因樣本量較小，更加精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)需要臨床更廣泛的應(yīng)用及驗(yàn)證。

既往研究證實(shí)，艾立布林無(wú)法穿過(guò)血腦屏障[22-24]。多項(xiàng)研究納入標(biāo)準(zhǔn)中均排除腦轉(zhuǎn)移患者，除非該腦轉(zhuǎn)移患者既往接受過(guò)相關(guān)治療，頭部病灶穩(wěn)定[7,25-26]。病例1、3、4、5是腦轉(zhuǎn)移的患者，其中3例患者為應(yīng)用艾立布林進(jìn)展后發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，給予局部治療。因此，建議應(yīng)用艾立布林的同時(shí)定期復(fù)查頭顱MRI，必要時(shí)給予艾立布林聯(lián)合局部治療（全腦放療+局部加量/伽馬刀）[27]。

在不良反應(yīng)方面，5例患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)毒性、乏力及中性粒細(xì)胞減少，除中性粒細(xì)胞減少為3級(jí)不良反應(yīng)外，其他均為1級(jí)。出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少的患者既往接受過(guò)多線(xiàn)化療，本身骨髓造血能力不佳，且應(yīng)用艾立布林的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用卡鉑，因此，考慮出現(xiàn)中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少為多因素所致，并全非艾立布林單藥的作用。研究顯示，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）（7.7%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）（7.6%）、γ-谷 氨 酰 轉(zhuǎn) 肽 酶（γ-glutamyl transferase，GGT）（1.7%）升高、高膽紅素血癥（1.4%）均是與艾立布林治療相關(guān)的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的不良事件，但除高膽紅素血癥外，未見(jiàn)4級(jí)不良事件[27-28]。本文5例患者中，僅1例患者出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，還原型谷胱甘肽治療1周后，復(fù)查肝功能恢復(fù)正常；病例1及病例4既往均接受過(guò)多線(xiàn)治療，體質(zhì)較差，希望在盡力控制腫瘤負(fù)荷的前提下，更加保證患者的生活質(zhì)量?？傮w來(lái)講，患者應(yīng)用艾立布林后，耐受性良好，且不良反應(yīng)可控。

本文5例患者均存在廣泛轉(zhuǎn)移，經(jīng)多線(xiàn)治療后，能夠從艾立布林治療中獲益，且耐受性良好，為晚期乳腺癌患者的治療提供了一個(gè)新選擇。