姚書婷，鄢金柱，柯玉芳，崔明華，張 超，方彩云

1. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院婦產(chǎn)中心（湖北十堰 442000）

2. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心（湖北十堰 442000）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是腫瘤患者最常見的并發(fā)癥之一[1-2]，其在腫瘤患者中的患病率約為20%[3]，是普通患者的4～7倍。婦科腫瘤術(shù)后患者是VTE的高發(fā)人群[4]，可能與腫瘤本身、高齡、BMI、靜脈血管功能障礙、盆腹腔手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、激素治療、化學(xué)治療及靶向治療有關(guān)[5]。VTE包括下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）。血管內(nèi)皮損傷、血液瘀滯和高凝狀態(tài)是誘發(fā)DVT的主要因素[6]，目前主要預(yù)防措施包括物理干預(yù)和藥物預(yù)防，物理干預(yù)包括逐級(jí)加壓彈力襪（graduated compression stockings，GCS）和間歇充氣加壓裝置（sequential compression devices，SCD）；藥物預(yù)防包括低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）和普通肝素（unfractionated heparin, UH）。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出除極高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者外，所有接受手術(shù)治療的腫瘤患者均應(yīng)從術(shù)中開始，進(jìn)行藥物抗凝治療（包括LMWH與UH），至少持續(xù)至術(shù)后7至10天，若血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高，則需延長(zhǎng)至術(shù)后28天[7]。目前已發(fā)表的LMWH相關(guān)Meta分析均基于傳統(tǒng)Meta分析方法，僅直接比較2種干預(yù)措施，無法一次性獲得多種干預(yù)措施在同一指標(biāo)上的優(yōu)劣排序結(jié)果，不利于臨床實(shí)踐中決策使用。因此，本研究對(duì)物理干預(yù)和藥物預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后DVT的有效性和安全性進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs）；②研究對(duì)象為婦科腫瘤術(shù)后患者，包括卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)方式包括傳統(tǒng)開腹手術(shù)及腹腔鏡輔助手術(shù)；③干預(yù)措施為藥物治療包括LMWH或UH，物理治療包括GCS和SCD；④結(jié)局指標(biāo)包括DVT發(fā)生率與出血事件發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②研究設(shè)計(jì)存在明顯錯(cuò)誤、統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)；③數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)有明顯錯(cuò)誤或無法獲取所需結(jié)局指標(biāo)資料。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于婦科惡性腫瘤術(shù)后使用LMWH、UH、GCS、SCD預(yù)防下肢DVT的RCT，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021年3月31日。中文檢索詞包括：宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、圍手術(shù)期、手術(shù)、低分子肝素、普通肝素、逐級(jí)加壓彈力襪、間歇充氣加壓裝置、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞包括：genital neoplasms、general surgical、intermittent pneumatic compression devices、sequential compression devices、intermittent pneumatic compression、graduated compression stockings、deep venous thrombosis、venous thromboembolism、cervical cancer、ovarian cancer、endometrial cancer、low-molecular-weight heparin、heparin 、randomized controlled trial等。另外，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的全文并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，補(bǔ)充未發(fā)現(xiàn)的信息。以PubMed為例，本研究檢索策略如下（框1）。

框1 PubMed檢索策略Box 1. PubMed search strategy

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)通過閱讀文題，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)摘要及全文確定是否納入。若文獻(xiàn)資料欠缺，則通過電子郵件、電話聯(lián)系原始研究者獲取信息。資料提取的主要內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、研究國(guó)家、發(fā)表年限等；②研究對(duì)象的基線特征，包括病例數(shù)、患者基本情況（平均年齡、平均BMI、靜脈曲張患病率、靜脈血栓個(gè)人史等）；③具體的干預(yù)措施；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；⑤結(jié)局指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)，如DVT發(fā)生率、出血事件發(fā)生率等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立采用Cochrane RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[8]，從隨機(jī)序列生成、分配隱藏、參與者和研究人員的盲法、結(jié)局評(píng)估人員的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告和其他偏倚來源等7個(gè)方面對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，如遇分歧則與第三位研究者協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有結(jié)局均為二分類數(shù)據(jù)，采用OR值和95%CI為效應(yīng)指標(biāo)。采用I2判斷Meta分析研究間異質(zhì)性的大小，若I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型，反之，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果中，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

基于網(wǎng)絡(luò)中傳遞性的基本假設(shè)，本研究以“環(huán)”為基礎(chǔ)檢測(cè)網(wǎng)狀結(jié)果中可能存在的不一致性[9]，當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為該環(huán)存在不一致性，采用不一致性模型進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)；否則，認(rèn)為環(huán)不一致性不存在，采用一致性模型進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。本研究采用累積曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）值對(duì)所有干預(yù)進(jìn)行匯總排名，以預(yù)測(cè)各干預(yù)措施療效優(yōu)劣[10]。在網(wǎng)狀關(guān)系圖中，圖中圓點(diǎn)代表干預(yù)措施，圓點(diǎn)間的實(shí)線代表干預(yù)措施間的直接比較，實(shí)線越粗，代表研究數(shù)越多。應(yīng)用RevMan 5.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行直接比較，應(yīng)用Stata 14.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析[11]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 348篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入21篇RCT[12-32]。其中英文8篇，中文13篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1. Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果

共納入21項(xiàng)研究[12-32]，涉及4 007例患者，其中13項(xiàng)研究來自中國(guó)。21項(xiàng)研究均報(bào)道了DVT發(fā)生率，其中5項(xiàng)報(bào)道了出血事件發(fā)生率，納入研究的基本特征見表1。采用Cochrane的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示大多數(shù)研究質(zhì)量為中等或偏低（表2）。

表1 納入研究的基本特征Table 1. Basic characteristics of included literature

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2. The risk of bias assessment results of included studies

2.3 直接Meta分析結(jié)果

5項(xiàng)研究[12-16]對(duì)比了LMWH和UH預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后DVT的療效。固定效應(yīng)模型顯示兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.21，95%CI（0.85，1.72），P=0.29]，進(jìn)一步分析顯示LMWH聯(lián)合SCD或GCS的療效優(yōu)于單獨(dú)使用LMWH（表3）。

表3 不同干預(yù)措施下術(shù)后下肢DVT發(fā)生率對(duì)比的Meta分析結(jié)果（OR, 95% CI）Table 3. Pairwise Meta-analysis results for deep vein thrombosis under different interventions (OR, 95%CI)

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 下肢DVT發(fā)生率

圖2顯示，LMWH與UH和空白對(duì)照比較的研究較多，其次是LMWH對(duì)比LMWH聯(lián)合SCD，LMWH對(duì)比LMWH聯(lián)合GCS的研究最少。21項(xiàng)研究[12-32]均報(bào)道了術(shù)后下肢DVT的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較小。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，LMWH聯(lián)合GCS或SCD的療效均優(yōu)于單獨(dú)使用LMWH、GCS或GCS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而LMWH聯(lián)合GCS與LMWH聯(lián)合SCD間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。各干預(yù)指標(biāo)概率排序?yàn)長(zhǎng)MWH+GCS＞LMWH+SCD＞GCS＞UH＞SCD＞LMWH（圖3）。

圖2 各干預(yù)措施下肢DVT發(fā)生率對(duì)比的網(wǎng)狀關(guān)系圖Figure 2. Network of eligible comparisons for efficacy of deep venous thrombosis

圖3 各干預(yù)指標(biāo)對(duì)于下肢DVT的概率排序圖Figure 3. The SUCRA curve of efficacy for deep venous thrombosis

2.4.2 出血事件發(fā)生率

5項(xiàng)研究[10-11,14,16,25]報(bào)道了出血事件發(fā)生率，圖4顯示LMWH對(duì)比UH的研究較多。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性較小，運(yùn)用節(jié)點(diǎn)分析模型進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)，顯示研究間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)一致性模型行網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示LMWH與UH[OR=1.74, 95%CI（0.57，5.35）, P＞ 0.05]、LMWH聯(lián) 合GCS與LMWH[OR=0.10, 95%CI（0.01，1.20），P＞0.05]在出血事件發(fā)生率方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；直接比較Meta分析結(jié)果顯示LMWH與UH在出血事件發(fā)生率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.58, 95%CI（0.28, 1.20）, P＞0.05]，見表4。各干預(yù)指標(biāo)概率排序?yàn)長(zhǎng)MWH+GCS＞LMWH＞UH（圖5）。

表4 不同干預(yù)措施下術(shù)后出血事件發(fā)生率對(duì)比的Meta分析結(jié)果（OR，95% CI）Table 4. Meta-analysis results of the incidence of postoperative bleeding events under different interventions (OR, 95% CI)

圖4 各干預(yù)措施下出血事件發(fā)生率對(duì)比的網(wǎng)狀關(guān)系圖Figure 4. Network of eligible comparisons for efficacy of bleeding event

圖5 各干預(yù)指標(biāo)對(duì)于出血事件發(fā)生的概率排序圖Figure 5. The SUCRA curve of efficacy for bleeding event

2.5 發(fā)表偏倚

以DVT發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，漏斗圖見圖6。結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)數(shù)集中于中線兩側(cè)，漏斗圖基本對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。

圖6 基于DVT發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖Figure 6. Funnel plot based of deep venous thrombosis incidence rate

3 討論

目前預(yù)防DVT的措施主要有物理干預(yù)和藥物預(yù)防。本研究結(jié)果顯示，LMWH聯(lián)合GCS或SCD預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后患者DVT的療效最佳；LMWH與UH預(yù)防DVT的療效相似，且兩種藥物出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比未見明顯差異。

DVT主要發(fā)病機(jī)制為血液高凝、血管內(nèi)膜損傷和血液瘀滯。女性患者盆腔血管豐富，婦科腫瘤外科手術(shù)會(huì)對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，易導(dǎo)致血管損傷，而術(shù)前禁食水、灌腸等操作會(huì)造成患者脫水，血液濃縮。此外，術(shù)中麻醉、術(shù)后長(zhǎng)期臥床，也可能使下肢靜脈回流緩慢，血液瘀滯。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者DVT和PE的風(fēng)險(xiǎn)較常人高2～7倍[4]。年齡是VTE發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大部分婦科腫瘤患者年齡較大，發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)增高。臨床工作中常使用不同量表對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[31]，并采取相應(yīng)的VTE預(yù)防策略，如低風(fēng)險(xiǎn)患者術(shù)后應(yīng)盡早下床活動(dòng)，中風(fēng)險(xiǎn)患者采用物理干預(yù)或藥物預(yù)防，高風(fēng)險(xiǎn)患者則采用藥物聯(lián)合物理干預(yù)的序貫治療。

在藥物預(yù)防中，LMWH應(yīng)用廣泛，其作用機(jī)制主要是通過增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ與凝血因子Ⅴa和凝血酶的親和力，導(dǎo)致凝血酶加速失活，達(dá)到預(yù)防血栓形成的作用[32]。而UH需要凝血酶原時(shí)間檢測(cè)，繁瑣耗時(shí)且增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在物理干預(yù)措施中GCS能有效促進(jìn)靜脈血液回流，通過在腳踝部建立最大支撐，使腳踝至大腿壓力逐級(jí)減小，壓力的循序漸進(jìn)可有效增加靜脈回流速度，減少血流瘀滯。SCD通過充氣氣囊擠壓下肢血管、肌肉及淋巴管，促使血液回流速度加快，壓力降低時(shí)靜脈血管迅速充盈，通過加壓、減壓的方式增加血液回流速度，防止血流淤滯，預(yù)防DVT。除有明顯藥物治療禁忌證外，目前各國(guó)指南均不推薦單用物理干預(yù)方法預(yù)防DVT。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南未明確指出需給予患者物理干預(yù)，但NCCN指南推薦使用GCS或SCD。此外，Dainty等研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高危婦科腫瘤患者給予LMWH聯(lián)合SCD的干預(yù)策略具有最佳成本效益[33]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，LMWH聯(lián)合GCS或SCD對(duì)預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后患者DVT的療效最佳。

在臨床工作中，GCS或SCD均容易獲得，SCD針對(duì)不同患者可重復(fù)使用，有效降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更易被患者接受。而GCS價(jià)格較為昂貴，且需要根據(jù)患者腿型、皮膚特點(diǎn)等選擇不同長(zhǎng)短的彈力襪，否則難以達(dá)到預(yù)期效果。

本研究存在一定局限性：①納入文獻(xiàn)沒有對(duì)具體類型的腫瘤和手術(shù)方式進(jìn)行報(bào)告，傳統(tǒng)的開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)有可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；②未報(bào)告術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃，淋巴清掃會(huì)增加血管損傷風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響；③各研究隨訪時(shí)間各不相同，難以統(tǒng)一限定隨訪時(shí)間。

綜上所述，LMWH聯(lián)合GCS或SCD是預(yù)防婦科腫瘤患者術(shù)后DVT的最佳方式，兩者療效相當(dāng)。LMWH和UH均可作為藥物預(yù)防方式，且兩者出血風(fēng)險(xiǎn)相似。在臨床工作中需根據(jù)患者的具體病情，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的條件合理選擇預(yù)防方式。未來應(yīng)開展更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的RCT，進(jìn)一步提高婦科腫瘤患者DVT預(yù)防的有效性和安全性。