魏錦洪 崔世恩 凌飛海 郭子柏 孫桃梅

1.中山市人民醫(yī)院乳腺疾病診治中心 (廣東 中山 528400)

2.中山市人民醫(yī)院婦科一區(qū) (廣東 中山 528400)

在全世界范圍內(nèi)，乳腺癌(breast cancer，BC)是女性最常見(jiàn)的癌癥，每年有超過(guò)200萬(wàn)的新發(fā)病例，流行病學(xué)的研究結(jié)果顯示，BC占全世界女性癌癥病例的四分之一，多達(dá)12%的女性受到乳腺癌的影響[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)，是指在局部手術(shù)治療前對(duì)患者進(jìn)行全身性、系統(tǒng)性的化學(xué)藥物治療[2]。局部晚期乳腺癌患者通過(guò)新輔助化療可以縮小腫瘤病灶體積，降低腫瘤分期，提高根治手術(shù)切除率或保乳手術(shù)率[3-4]。目前，BC新輔助化療的適應(yīng)證逐步擴(kuò)大，有更多的患者接受新輔助化療[5]。能夠有效的預(yù)測(cè)新輔助化療療效的生物標(biāo)志物，能夠有利篩選出更多對(duì)新輔助化療敏感的患者，使其從NACT中受益。

病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)是BC患者乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)。pCR在新輔助化療患者中的預(yù)后價(jià)值得到了廣泛認(rèn)可[6]。大量的研究指出，獲得pCR的NACT患者相較于未獲得pCR的NACT患者預(yù)后有明顯的改善，并在多種臨床實(shí)驗(yàn)中被用作長(zhǎng)期生存的代用指標(biāo)。然而，pCR在臨床應(yīng)用中具有顯著的缺陷，這是由于pCR因患者的BC亞型不同而具有顯著的不同，例如三陰性乳腺癌以及HER2陽(yáng)性乳腺癌常常具有較高的pCR率，而大多數(shù)其他患者沒(méi)有達(dá)到pCR[7]。因此需要額外的治療預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，以便為未來(lái)的BC患者提供更多的個(gè)體化治療，并選擇最有可能對(duì)NACT產(chǎn)生反應(yīng)的患者。

乳腺X線密度是指乳腺X線攝影圖像中乳腺致密區(qū)域所占比例，其中，致密成分主要為腺上皮及纖維間質(zhì)組織，透明部分為脂肪組織。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，乳腺X線密度是乳腺癌的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。本研究基于第5版BIRADS分類[8]，探討乳腺X線密度對(duì)乳腺癌新輔助化療治療效應(yīng)預(yù)測(cè)價(jià)值，為乳腺癌新輔助化療提供一種新的生物標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究的研究對(duì)象為2015年6月至2019年12月在我院進(jìn)行乳腺癌新輔助化療的197名女性患者。所有的患者均經(jīng)細(xì)胞穿刺病理學(xué)檢查確診為乳腺癌患者，穿刺病理及手術(shù)切除后的組織病理均行免疫組化檢查，主要包括 ER、PR、HER-2、Ki-67等結(jié)果。詳細(xì)記錄患者一般資料。

1.2 乳腺鉬靶X線檢查方法每位檢查者接受兩側(cè)乳房軸向位，正常照攝頭尾及內(nèi)側(cè)和外側(cè)斜位，遇到乳腺內(nèi)可疑病灶或微小鈣化灶時(shí)加行局部放大攝影，必要時(shí)，應(yīng)增加標(biāo)準(zhǔn)橫向位置和其他特殊姿勢(shì)。參考美國(guó)放射學(xué)會(huì)2013年第五版制定的乳腺X線攝影的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行閱片和診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在本研究中，使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類變量以計(jì)數(shù)和百分比(%)的形式呈現(xiàn)。連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位數(shù)范圍(IQR)的形式呈現(xiàn)。應(yīng)用多元邏輯回歸分析評(píng)估BI-RADS a、b、c、d患者分布與pCR的相關(guān)性，并以比值比(odds ratio，OR)的形式表示。隨后使用年齡、年齡、是否絕經(jīng)和BMI指數(shù)對(duì)模型進(jìn)行調(diào)整。

2 結(jié) 果

2.1 患者腫瘤特征的BI-RADS分類195名患者的腫瘤特征根據(jù)BI-RADS分類如表1所示。其中共有79%的患者為BI-RADS b類或BI-RADS c類。7%的BC患者被歸類為BI-RADS a類，14%的BC患者被歸類為BI-RADS b類。如表1所示，隨著乳腺X線密度的上升，患者的中位年齡、中位BMI參數(shù)降低，而腫瘤大小與乳腺X線密度無(wú)關(guān)。更近一步的分析研究指出，BIRADS c類和d類患者中，ER陽(yáng)性和PR陽(yáng)性的程度較BI-RADS a類和b類患者的比例更高。此外，HER2陽(yáng)性與Ki67陽(yáng)性率以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與BI-RADS分類無(wú)關(guān)。

表1 患者腫瘤特征的BI～RADS分類

2.2 患者腫瘤特征及乳腺X線密度的pCR分布患者腫瘤特征及乳腺X線密度的pCR分布，如表2所示。其中，在BI-RADS a、b、c和d患者中，共有36.36%、27.27%、19.10%和14.28%的患者獲得pCR，指出隨著乳腺X線密度的上升，患者的pCR率降低?；颊叩哪挲g、BMI、腫瘤大小在獲得pCR和未獲得pCR的患者中平均分布，指出患者的年齡、BMI、腫瘤大小與pCR分布無(wú)關(guān)。

表2 患者腫瘤特征及乳腺X線密度的pCR分布

2.3 乳腺X線密度與pCR的相關(guān)性分析乳腺X線密度與pCR的邏輯回歸模型如表3所示。在本研究中，應(yīng)用了3種邏輯回歸模型(Crude模型、年齡調(diào)整模型、年齡-BMI-亞型調(diào)整模型)評(píng)估了乳腺X線密度與pCR之間的相關(guān)性。與BI-RADS a的患者相比，多變量調(diào)整模型中完成pCR的OR為BI-RADS b 0.67[95%置信區(qū)間(CI)0.21～1.31]，BI-RADS c 0.40(95% CI 0.27-1.09)，以及BI-RADS d 0.29(95% CI 0.013～1.068)。此項(xiàng)研究結(jié)果表明，乳腺X線密度越高完成pCR的OR越低。

表3 乳腺X線密度與pCR的相關(guān)性分析

3 討 論

近年來(lái)，在中國(guó)BC的發(fā)病率逐漸上升，其具有較高的死亡率及發(fā)病率，已經(jīng)成為我國(guó)女性的主要惡性腫瘤。目前，新輔助化療已經(jīng)成為T3/T4期BC患者的主流治療方法之一。與其他治療方法相比，新輔助化療具有顯著的優(yōu)越性，其能夠縮小乳腺以及小腋窩手術(shù)的范圍，以實(shí)現(xiàn)保乳以及減少治療并發(fā)癥。對(duì)新輔助化療而言，實(shí)現(xiàn)提測(cè)患者的療效以及精準(zhǔn)的治療效應(yīng)監(jiān)測(cè)，以判斷患者的化療反應(yīng)能否達(dá)到pCR，對(duì)實(shí)現(xiàn)BC患者的治療非常重要。良好的生物標(biāo)志物以及治療檢測(cè)方法能夠輔助醫(yī)生實(shí)現(xiàn)調(diào)整治療手段，以提供最優(yōu)化的個(gè)體治療，從而實(shí)現(xiàn)患者的最大利益，減少痛苦[9]。

乳腺鉬靶能獲得乳房組織學(xué)的多層析信息，包括乳腺結(jié)構(gòu)、密度、鈣化程度、病灶的形態(tài)、大小、邊緣等信息。在臨床中，乳腺鉬靶是診斷乳腺癌的一種常用檢查手段，其價(jià)格便宜，無(wú)侵襲性，對(duì)乳腺癌的診斷具有較高的敏感性。本研究結(jié)果顯示，與乳腺X線密度較低的患者相比，乳腺X線密度較高的患者pCR的OR顯著更低。盡管，大量的研究已經(jīng)闡明，乳腺X線密度是BC的主要風(fēng)險(xiǎn)因子。例如，有研究指出，高密度乳房的女性患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)比低密度的女性高四到六倍[10]。其可能原因?yàn)?，BC細(xì)胞主要由上皮細(xì)胞突變而來(lái)，上皮細(xì)胞比例越高則代表生長(zhǎng)促進(jìn)因子的局部密度越大，遺傳損傷及突變概率越大，從而導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)越高。但乳腺X線密度與新輔助化療的治療效應(yīng)的相關(guān)性尚未得到充分研究[11]。

眾所周知，BC患者對(duì)新輔助化療的響應(yīng)程度不僅受患者腫瘤特征的影響，也被患者的因素影響，例如患者年齡、BMI參數(shù)等。乳腺X線密度是影響B(tài)C患者新輔助治療的相關(guān)指標(biāo)之一。乳腺X線密度是指乳腺X線攝影圖像中乳腺致密區(qū)域所占比例，其中，致密成分主要為腺上皮及纖維間質(zhì)組織，透明部分為脂肪組織，即乳腺X線密度是能夠反映患者乳腺組織密度以及乳腺組織微環(huán)境的指標(biāo)，可能會(huì)影響患者對(duì)治療的響應(yīng)。例如，林燦潔等[12]的研究指出，乳腺密度是BC保乳手術(shù)術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，乳腺密度較高的患者具有更大的BC復(fù)發(fā)率。此外，李珺賢[11]的研究指出，在Luminal A型和HER2過(guò)表達(dá)型BC患者中，高乳腺密度是BC患者DFS及BCSS的獨(dú)立預(yù)后因素。另外，還有研究指出，促進(jìn)腫瘤增殖的有絲分裂原的高表達(dá)使得高乳腺密度BC患者的腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)高增殖以及促炎表型，從而使高乳腺密度BC患者對(duì)新輔助化療的治療響應(yīng)較差。此外，與密度較低的乳房相比，致密的乳房可能需要較高的壓力梯度和給藥劑量才能實(shí)現(xiàn)靶向藥物的輸送，因此，阻礙全身給藥的藥物輸送到腫瘤部位[13]。

總之，本研究指出，與乳房X線密度較低的患者相比，乳房X線密度較高的患者在新輔助化療后達(dá)到pCR的可能性較小。仍然需要更大規(guī)模的研究進(jìn)行確認(rèn)，以使乳房X線密度在新輔助化療的臨床環(huán)境中成為有用的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。