徐明洲，何明，范小斌

南陽醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院1介入科，2消化內(nèi)科，河南 南陽 473058

胃癌的發(fā)病率居全球惡性腫瘤前五位，患者生存率較低，胃近端、賁門和食管-胃交界處是胃癌常見的發(fā)生部位[1-2]。賁門癌是發(fā)生于食管-胃交界處、腫瘤中心位于食管-胃交界處上方1 cm至下方2 cm之間的惡性腫瘤[3]。早期胃癌患者通常無顯著不適，發(fā)展至中晚期才會出現(xiàn)一些臨床癥狀，且賁門癌易發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲，嚴重威脅患者的生命安全[4-5]。當胃癌患者無法進行手術(shù)治療時，化療是一種選擇，但是化療對機體具有較大刺激，患者的耐受性不理想，療效有待提高[6]。胃左動脈主要對胃底賁門腫瘤進行供血，因此在胃左動脈進行灌注化療可增大藥物在腫瘤局部的濃度，以達到較好的臨床療效[7]。但此種高濃度藥物狀態(tài)具有一過性，無法實現(xiàn)長期化療的需要，因此，臨床中需要更加安全有效的方案，以低劑量的藥物及栓塞劑達到良好的效果，從而降低化療不良反應(yīng)，提高患者耐受性。研究發(fā)現(xiàn)，明膠海綿顆粒在冠心病、肥厚型心肌病、外周血管疾病及腫瘤的介入治療中發(fā)揮了重要作用[8-10]。但目前有關(guān)明膠海綿顆粒與區(qū)域動脈灌注化療聯(lián)合治療不可切除胃底賁門癌的研究尚未見報道。本研究探討區(qū)域動脈灌注化療聯(lián)合明膠海綿顆粒栓塞對不可切除胃底賁門癌的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年12月于南陽醫(yī)學高等?？茖W校第一附屬醫(yī)院接受治療的不可切除胃底賁門癌患者的病歷資料。納入標準：①年齡≥18歲；②經(jīng)病理檢查確診為晚期胃癌，不宜接受手術(shù)切除治療；③無其他消化系統(tǒng)疾病。排除標準：①臨床資料不全；②對明膠海綿顆粒過敏。根據(jù)納入和排除標準，本研究共納入120例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組，每組60例，對照組患者采用區(qū)域動脈灌注化療，觀察組患者采用區(qū)域動脈灌注化療聯(lián)合明膠海綿顆粒栓塞治療。對照組中，男32例，女28例；年齡51～69歲，平均（59.14±4.27）歲。觀察組中，男40例，女20例；年齡51～68歲，平均（59.18±5.02）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者采用區(qū)域動脈灌注化療。采用Seldinger技術(shù)，使用5F胃左動脈導(dǎo)管，選擇性插管至腹腔動脈干，以8 ml/s的速度注射25 ml碘海醇，進行腹腔動脈干造影。觀察腫瘤血供情況，對胃左動脈進行藥物灌注。對膈下動脈、肝左動脈等參與腫瘤供血的動脈實施同樣的灌注治療?；熕幬餅?0 mg表柔比星、1000 mg氟尿嘧啶及60 mg順鉑，每種化療藥物以生理鹽水稀釋至100 ml，30 min內(nèi)使用導(dǎo)管緩慢推注。兩次灌注間隔1個月。

觀察組患者采用區(qū)域動脈灌注化療聯(lián)合明膠海綿顆粒栓塞治療，區(qū)域動脈灌注化療方法與對照組相同，再應(yīng)用明膠海綿顆粒進一步栓塞，直至將腫瘤血管完全栓塞。栓塞過程必須避免栓塞劑反流進入血管。

1.3 觀察指標及評價標準

①依據(jù)實體瘤療效評價標準[11]評價兩組患者的治療效果，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD），總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②分別于治療前及治療后1個月采集兩組患者的空腹靜脈血3～5 ml，分離血清，置于-80℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清胃泌素（gastrin，GAS）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平，試劑盒購自北京九強生物技術(shù)股份有限公司，采用Abbott i2000全自動免疫分析儀（購自美國雅培公司）測定血清胃蛋白酶原Ⅰ（pepsinogen Ⅰ，PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（pepsinogen Ⅱ，PGⅡ）水平。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況及6個月生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果的比較

觀察組患者的總有效率為91.67%（55/60），高于對照組患者的78.33%（47/60），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.183，P=0.041）。（表1）

表1 兩組患者的治療效果

2.2 胃腸激素水平的比較

治療前，兩組患者的PGⅠ、PGⅡ、GAS水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后1個月，兩組患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于本組治療前，且觀察組患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者胃腸激素水平的比較

2.3 VEGF、HIF- 1 α水平的比較

治療前，兩組患者的VEGF、HIF-1α水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后1個月，兩組患者的VEGF、HIF-1α水平均低于本組治療前，且觀察組患者的VEGF、HIF-1α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者VEGF、HIF- 1α水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%（4/60），與對照組患者的13.33%（8/60）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.482，P=0.224）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.5 生存情況的比較

觀察組患者的6個月生存率為91.67%（55/60），高于對照組患者的75.00%（45/60），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.000，P=0.014）。

3 討論

胃底賁門癌患者的早期癥狀不顯著，缺乏特異性，因此在早期不易被確診，當患者感到明顯不適而就醫(yī)時，往往錯失了手術(shù)治療機會。對于此類患者，臨床常采用化療延長患者的生存期。介入治療能夠為化療建立一條體表直達腫瘤區(qū)域的“高速公路”，其借助灌注化療藥物或免疫抑制劑來殺傷腫瘤細胞[12-13]。根據(jù)藥代動力學模型，動脈灌注較靜脈給藥更具有區(qū)域性優(yōu)勢[14]。

動脈灌注化療栓塞是先通過導(dǎo)管將化療藥物灌注到腫瘤供血動脈內(nèi)，再對腫瘤供血動脈實施栓塞，使藥物集中于腫瘤組織及其轉(zhuǎn)移路徑中，這種模式對腫瘤的殺傷效果較好，化療療效較好[15-16]。研究顯示，腹部器官的血藥濃度可以達到全身靜脈用藥的10倍左右，而外周血清藥物濃度卻明顯降低[17]。此外，局部保持高劑量的化療藥物可以殺傷腫瘤細胞，還能夠減少不良反應(yīng)，栓塞劑沉積能夠顯著阻斷腫瘤血供通路，并且可以使腫瘤細胞攝取更多的化療藥物，上述現(xiàn)象可能與化療栓塞導(dǎo)致腫瘤細胞缺血后誘導(dǎo)的跨膜離子泵失效有關(guān)[18-19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組（P＜0.05）；治療后1個月，兩組患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于本組治療前，且觀察組患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于對照組。分析原因如下：①實施區(qū)域動脈灌注化療時，結(jié)扎腫瘤血管主要涉及非主要供血血管，既能使腫瘤局部出現(xiàn)缺血缺氧狀況，還能顯著降低靶器官的血流量，誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生壞死。②明膠海綿顆粒能夠精準進入穿孔分支近段以封堵破口，對血管穿孔的治療效果顯著；且其具有緊密的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，使其流動性減弱，黏性增加，縮短穿孔出血的時間，成功栓塞后可繼續(xù)使用抗血小板藥物，雙重作用降低血栓的發(fā)生風險。明膠海綿顆粒本身無藥理作用，不會對患者產(chǎn)生額外的刺激與傷害，對胃的刺激也較小，能夠提高PGⅠ、PGⅡ和GAS水平，減少手術(shù)并發(fā)癥。

本研究結(jié)果還顯示，治療后1個月，兩組患者的VEGF、HIF-1α水平均低于本組治療前，且觀察組患者的VEGF、HIF-1α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這可能是因為局部灌注化療聯(lián)合明膠海綿顆粒栓塞可加速腫瘤細胞發(fā)生壞死，阻斷向腫瘤供應(yīng)血液的通路。明膠海綿顆粒不會產(chǎn)生其他不良反應(yīng)，與組織的相容性較好，其被釋放進入動脈中，可以快速發(fā)揮網(wǎng)架作用形成血栓，安全性較好。此外，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組患者的6個月生存率高于對照組（P＜0.05）。說明應(yīng)用明膠海綿顆粒栓塞后未增加不良反應(yīng)，區(qū)域動脈灌注化療聯(lián)合明膠海綿顆粒栓塞方案不僅可以抑制腫瘤發(fā)展，而且安全性較好。但本研究仍存在不足，納入病例數(shù)較少，且缺乏對患者的長期隨訪，在今后的研究中還需要進一步完善。

綜上所述，區(qū)域動脈灌注化療聯(lián)合明膠海綿顆粒栓塞對不可切除胃底賁門癌的治療效果較好，可改善患者的胃腸功能，降低VEGF、HIF-1α水平，提高近期生存率，且未增加不良反應(yīng)，具有較好的應(yīng)用價值。