劉春洋，梅蘭，邱麗華，牟靜平，汪雨婷，龔啟勇

近年來抑郁癥發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計目前全球有超過3億人患有抑郁癥[1]。重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)具有多種多樣的臨床表現(xiàn)，抑郁癥的流行病學和臨床表現(xiàn)存在性別差異[2-3]。研究表明男女性抑郁癥的患病率比例為1︰2[4]。抑郁癥的“女性優(yōu)勢”導致了關于性別對抑郁癥病因影響的問題。既往研究發(fā)現(xiàn)MDD性別差異可能部分與大腦發(fā)育及其對壓力和神經毒性物質的反應不同有關[5]。目前關于MDD患者腦結構改變性別差異的研究甚少，本研究分析了MDD患者腦灰質體積(gray matter volume，GMV)改變的性別差異以及這些差異與臨床指標的相關性，旨在為抑郁癥患者的精準治療提供更多影像學依據(jù)。

材料與方法

1.研究對象

本研究為前瞻性橫斷面研究。將2014年3月-2018年9月四川大學華西醫(yī)院和西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院精神衛(wèi)生中心確診的重度MDD患者61例及受教育程度、年齡及性別相匹配的61例健康志愿者(對照組)納入本研究。所有受試者入組評定由2位高年資精神科主任醫(yī)師完成。MDD組納入標準：①符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IV)抑郁癥診斷標準；②(Hamilton depression scale,HAMD)評分≥18分；③年齡18～60歲；④處于抑郁發(fā)作期；⑤2年內未經過任何相關治療；⑥右利手，無磁共振掃描禁忌證。正常對照組納入標準：①右利手；②無全身器質性病變；③無心理、精神及神經疾病及家族史；④無磁共振掃描禁忌證。本研究經宜賓市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準(2014-056-01)，并獲得所有受試者知情同意。

2.數(shù)據(jù)采集

使用GE Signa Excite 3.0T MR掃描儀進行數(shù)據(jù)采集。首先，采用常規(guī)序列(T1WI、T2WI、T2-FLAIR)行MRI檢查，排除大腦的器質性病變；隨后，采用高分辨單次激發(fā)三維擾相梯度回波(three-dimensional spoiled gradient recalled acquisition，3D-SPGR)T1WI序列進行腦結構像數(shù)據(jù)采集，掃描參數(shù)：層厚1.0 mm，TR 1900.00 ms，TE 2.26 ms，矩陣256×256，視野240 mm×240 mm，翻轉角12°，體素大小0.47 mm×0.47 mm×1.00 mm，共采集156幀圖像。在掃描過程中，所有受試者采用頭先進、仰臥位、佩戴耳塞，在頭部兩側放置海綿墊固定以盡量減少頭部運動。

3.數(shù)據(jù)處理

使用基于體素的形態(tài)學分析法，采用SPM8和VBM8工具箱分析4組受試者的3D-T1WI圖像。首先，基于前、后連合線和正中矢狀面圖像，對所有受試者的3D-T1WI圖像進行手動對齊，然后使用SPM8軟件包將所有3D-T1WI圖像分割成腦脊液、灰質和白質三組圖像，將灰質圖像空間歸一化到蒙特利爾神經病學研究所(montreal neurological institute，MNI)空間，最后采用高斯平滑核半高全寬8 mm進行平滑處理。

4.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件包對臨床資料的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，年齡和受教育年限的組間比較采用單因素方差分析，臨床指標(HAMD-17評分和病程)的組間比較采用雙樣本t檢驗。采用2×2析因設計，利用SPM8軟件比較4組受試者之間灰質體積的性別差異(Alphasim校正)，隨后使用SPSS 25.0軟件采用post-hoc雙樣本t檢驗進行灰質體積的組間兩兩比較。采用Pearson相關分析法，對男、女性MDD患者灰質體積有性別差異腦區(qū)的灰質體積值與患者臨床指標之間的相關性進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.臨床資料的比較

四組受試組基本臨床資料的比較結果見表1。四組之間年齡和受教育年限的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。男、女性MDD組之間HAMD評分的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，病程的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 四組受試者臨床資料的比較

2.4組受試者灰質體積的比較

四組受試者雙因素方差分析的主分析結果見表2。本研究結果顯示，男性與女性之間灰質體積有統(tǒng)計學差異的腦區(qū)包括左側額中回、左側中央后回、右側舌回、右側額葉內側回、雙側額上回、雙側中央前回、雙側顳中回及雙側丘腦，男性的灰質體積均小于女性(圖1)。經Alphasim校正后，抑郁癥診斷與性別間無交互作用。

圖1 橫軸面3D-SPGR T1WI顯示四組間腦灰質體積有性別差異的腦區(qū)，紅色區(qū)域為男性組灰質體積小于女性組的腦區(qū)(1為雙側顳中回區(qū)，2為雙側丘腦區(qū)，3為雙側額上回區(qū)，4為雙側中央前后回和左側中央后回區(qū))，未發(fā)現(xiàn)男性組灰質體積大于女性組的腦區(qū)。

表2 四組間腦灰質體積有性別差異的腦區(qū)

3.組間兩兩比較結果

提取4組間有性別差異腦區(qū)的灰質體積值，進一步采用post-hoc法進行組間兩兩比較，結果見表3～4。本研究結果顯示，與女性健康對照組相比，男性健康對照組右側舌回和右側額上回灰質體積減小(P<0.05，Alphasim校正)；與女性MDD組相比，男性MDD組的左側額中回、左側中央前回、右側額葉內側回、雙側額上回、雙側中央前回及雙側丘腦的灰質體積減小(P<0.05，Alphasim校正)。

表3 健康對照組中男性與女性之間灰質體積有差異的腦區(qū)

表4 男性與女性MDD組之間灰質體積有差異的腦區(qū)

4.相關性分析

提取男、女性MDD患者組間比較有差異腦區(qū)的灰質體積值，分別與男性及女性MDD患者的HAMD評分及病程進行相關分析，結果顯示男性MDD患者的左側顳中回和左側額中回的灰質體積值與HAMD評分呈負相關(r=-0.418，P=0.042；r=-0.498，P=0.013)。

討 論

男女性抑郁癥患者在發(fā)病率、自殺率和臨床癥狀等重要臨床特征上存在顯著差異，女性抑郁患者容易出現(xiàn)疲勞、睡眠障礙及無價值感等癥狀，而男性抑郁癥患者則更容易出現(xiàn)失眠、易怒、沖動等癥狀，且與女性郁抑癥患者相比自殺成功率更大[6-7]。Lee等[8]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者對快樂與悲傷的情緒刺激的神經反應存在性別差異。抑郁癥患者神經系統(tǒng)對情感刺激反應程度的性別差異有助于理解男、女性患病率和臨床癥狀的差異，以及與性別相關的易感性的潛在機制[9-10]。本研究結果顯示與女性MDD患者比較，男性MDD患者多個腦區(qū)的灰質體積減小，提示MDD患者灰質體積的性別差異可能與男、女性抑郁癥患者特定的臨床表現(xiàn)有關。

1.男女性MDD患者腦灰質體積的差異

本研究結果顯示，與女性MDD組比較，男性MDD組中左側額中回、左側中央前回、右側額葉內側回、雙側額上回、雙側中央前回及雙側丘腦的灰質體積減小。額中回和額上回構成背外側前額葉(dorsola-teral prefrontal cortex,DLPFC)；額葉內側回則主要由背內側前額葉(dorsomedial rrefrontal cortex,DMPFC)和腹內側前額葉(ventromedial prefrontal cortex,VMPFC)組成。前額葉結構異常與情緒處理障礙有關，前額葉功能減退可導致緩解焦慮和壓力的能力下降，促使抑郁和自殺風險增高[11]。Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)女性患者左側DMPFC灰質體積減小，而男性MDD患者則出現(xiàn)左側VMPFC灰質體積減小，并推測左側DMPFC灰質體積減小可能是女性抑郁癥發(fā)生的易損機制。Carlson等[13]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者DMPFC灰質體積減小可能為男性抑郁發(fā)展的易損機制。Liu等[14]研究發(fā)現(xiàn)MDD患者較正常對照組左側DLPFC的灰質體積減小，并認為左側DLPFC灰質體積減小與積極情緒減弱呈正相關。Zhang等[15]研究發(fā)現(xiàn)有自殺意念的MDD患者左側DLPFC的灰質體積較無自殺意念的MDD患者的灰質體積下降幅度更大，提示左側DLPFC不僅與MDD的發(fā)生密切相關，而且與抑郁癥患者自殺意念增強有關。重復的經顱磁刺激和深度經顱磁刺激研究均證實，瞄準左側DLPFC部位刺激可以顯著減少自殺意念[16]。Lippar等[17]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥自殺未遂者與無自殺傾向者相比VMPFC和DMPFC灰質體積和各向異性分數(shù)均降低。

丘腦是最重要的感覺傳導交接站，人體幾乎所有的感覺傳導通路都需要在此進行神經元交換，前額葉腦區(qū)和丘腦的異常投射可能會擾亂情感和認知功能[18]。邊緣皮層-紋狀體-丘腦環(huán)路破壞可能促使老年抑郁癥患者對懲罰過于敏感，導致負性體驗增加及情緒調節(jié)缺陷[19]。中央后回是主要的感覺運動皮層，中央后回接受從丘腦投射的感覺輸入信息，是聽覺和感覺運動網絡的關鍵腦區(qū)，是認知處理網絡的基礎，其功能異?？赡軐е虏煌詣eMDD患者的感知障礙[20]。Yao等[21]采用功能MRI研究發(fā)現(xiàn)與女性MDD患者相比，男性MDD患者左側中央后回的低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF)值升高?；谝陨涎芯?，本研究中觀察到男性MDD患者多個腦區(qū)的灰質體積減小，其可作為一個解剖生物學因素，有可能導致男性MDD患者相對于女性患者在抑郁癥狀發(fā)作時負性情緒體驗增加且調節(jié)能力更低，筆者推測其可能與男性MDD患者更容易出現(xiàn)情緒失控、沖動及自殺等臨床癥狀有關。

由于傳統(tǒng)社會角色的原因，男性在成長過程中相對于女性所承受社會壓力更大，并且男性精神疾病相關恥辱感相對于女性更高，在治療及尋求幫助方面也不及女性積極，因而男性抑郁癥患者常常延遲就醫(yī)而得不到充分治療，這可能是本組男性患者病程較長的原因[10]。早期生活壓力對發(fā)育中的大腦可能產生神經毒性影響[22]，本研究觀察到相對于女性患者男性MDD患者多個腦區(qū)灰質體積減小可能歸因于前期的壓力和抑郁導致的神經毒性作用，然而，灰質體積的減小也可能是由于長期處于抑郁狀態(tài)下神經毒性反應所致，但此推測尚需要進一步的縱向研究進行證實，以理清因果關系。未來的研究需要對受試者進行早期生活壓力應激源回憶調查，以明確早期生活壓力和腦結構改變之間的聯(lián)系。

2.相關性分析

本研究發(fā)現(xiàn)男性MDD患者左側顳中回及左側額中回的灰質體積值與HAMD評分呈負相關。顳中回是重要的聽覺語言中樞，其功能損害與聽覺語言功能障礙密切相關，額中回作為大腦的高級中樞，在認知處理和情緒管理中起關鍵作用[23]，本研究組前期研究發(fā)現(xiàn)男性MDD組右側額中回喙部灰質表面面積與HAMD評分呈負相關[24]。劉穎等[25]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥組相對于正常對照組左側額中回的平均峰度各向異性值與HAMD評分呈負相關。一項彌散張量成像研究發(fā)現(xiàn)左側顳中回和右側額中回的各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值與簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分呈負相關，右側顳中回MD值與MMSE評分呈正相關[26]。陳苑等[27]研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)早發(fā)性郁抑癥患者右側額中回的ALFF值與HAMD評分呈負相關，表明患者抑郁情緒越嚴重，右側額中回的自發(fā)神經活動程度越弱，導致患者控制情緒的能力減低。Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)相對于女性MDD患者，男性患者雙側顳中回灰質體積減小，提示顳中回灰質體積改變具有性別差異，并認為與不同性別MDD患者臨床癥狀的差異有關。本研究結果顯示男性MDD患者左側顳中回及左側額中回的灰質體積值與HAMD評分呈負相關，提示左側顳中回及左側額中回的灰質體積值可能可以預測男性MDD患者抑郁的嚴重程度，或可作為監(jiān)測男性MDD患者治療效果的潛在指標，并且可能與男性MDD患者相對于女性患者更嚴重的認知智障及情緒失調等臨床癥狀有關。

3.本研究的局限性

本研究存在一些局限性：首先，本研究相關性分析結果雖然并未發(fā)現(xiàn)性別差異腦區(qū)與病程相關，但本研究結果不能完全排除病程影響而導致的MDD患者灰質體積改變的性別差異；其次，本研究屬于橫斷面調查設計，無法判斷MDD患者性別差異改變是否會隨著疾病的發(fā)展進程以及藥物等治療的干預而變化，需要未來進一步的縱向研究來探討其發(fā)生發(fā)展機制。

綜上所述，本研究結果提示MDD患者存在性別特異性的腦解剖學改變，而且這種改變可能與不同性別MDD患者臨床癥狀的差異有關，可為今后不同性別抑郁癥患者個體化治療提供解剖學理論參考，并可為將來進一步研究奠定一定的解剖學基礎。