梁會(huì)亮 李振 葉素艷 卞憲明 張震 唐文婕 李小菊 李磊

[摘要]目的：探討芪龍膠囊對(duì)心臟功能的藥理作用及機(jī)制。方法：通過(guò)觀察對(duì)麻醉開胸犬心臟血流動(dòng)力學(xué)、心肌耗氧量等指標(biāo)的變化，研究芪龍膠囊對(duì)心肌作用的機(jī)理。結(jié)果：芪龍膠囊對(duì)麻醉犬心率、動(dòng)脈收縮壓、舒張壓、左室內(nèi)壓、左室內(nèi)壓上升最大速率（dp/dtmax）、標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)心電圖、心肌收縮力、動(dòng)脈血氧、冠狀靜脈竇靜脈血氧、心肌耗氧指數(shù)均未見明顯影響（P>0.05）。芪龍膠囊可以增加冠脈流量、心輸出量、心搏出量、左室作功及心肌氧利用率，降低冠脈阻力、外周阻力、左室內(nèi)壓及等作用（P<0.05）。結(jié)論：芪龍膠囊能改善心肌的供血供氧，對(duì)心血管系統(tǒng)起到調(diào)整和改善作用。

[關(guān)鍵詞]芪龍膠囊;血流動(dòng)力學(xué);心肌耗氧量

[中圖分類號(hào)]R641.

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A.

[文章編號(hào)]2096-5249（2022）03-0001-07

芪龍膠囊以清代著名醫(yī)家王清任的補(bǔ)陽(yáng)還五湯為基礎(chǔ)，由黃芪、地龍、丹參、當(dāng)歸、赤芍、川芎、紅花、桃仁等藥味組成，具有活血化瘀、溶栓通絡(luò)之功效。其成分中還有類似組織纖維蛋白溶解酶原活物的成分，使其只有在纖維蛋白存在時(shí)才能夠起到抗血栓作用，此作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到驗(yàn)證[1]。以往的研究表明[2]，該藥具有溶解血栓，改善受損腦細(xì)胞功能;改善血液流變性，強(qiáng)化側(cè)支循環(huán)，增強(qiáng)代償功能，使偏癱肢體迅速恢復(fù)功能，對(duì)中風(fēng)恢復(fù)期、后遺癥的康復(fù)療效確切。本研究考察了該藥對(duì)麻醉開胸犬心臟血流動(dòng)力學(xué)、心肌耗氧量等指標(biāo)的變化，研究芪龍膠囊對(duì)心肌作用的機(jī)理。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1實(shí)驗(yàn)藥物

芪龍膠囊：濟(jì)寧華能制藥廠有限公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000097，規(guī)格0.2g/粒。鹽酸地爾硫卓片（合心爽），天津田邊制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020126，規(guī)格30mg/片。

中藥對(duì)照藥：復(fù)方丹參片（上海雷允上藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020478，規(guī)格60片/瓶），臨床用量為3片/次，實(shí)驗(yàn)劑量為0.24片/kg。

1.1.2實(shí)驗(yàn)試劑

0.9%氯化鈉注射液，華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021490，規(guī)格250mL/袋。肝素鈉注射液，常州千紅生化制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022089，規(guī)格2mL/12500U。

1.1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康成年犬36只，雌雄兼用，體重（13.3±1.9）kg，由北京沙河通利試驗(yàn)動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)提供，許可證編號(hào)：SCXK（京）2010-0004。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)分組

共分6組，每組6只。（1）模型對(duì)照組給予生理鹽水10mL/kg;（2）陽(yáng)性藥對(duì)照組給予合心爽5mg/kg;（3）中藥對(duì)照組給予復(fù)方丹參片0.24片/kg;（4）芪龍膠囊256mg/kg組給予芪龍膠囊256mg/kg;（5）芪龍膠囊128mg/kg組給予芪龍膠囊128mg/kg;（6）芪龍膠囊64mg/kg組給予芪龍膠囊64mg/kg。

1.2.2手術(shù)操作

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用戊巴比妥鈉（30mg/kg）靜脈麻醉，氣管插管，連接電動(dòng)人工呼吸機(jī)（SC-3型，上海）。于左側(cè)第4肋間行開胸術(shù)，暴露心臟，剪開心包，做心包床，分離冠狀動(dòng)脈左旋支，放置SAGE-300型超聲多普勒血流計(jì)（美國(guó)TRITON公司）探頭（Cuff-E，Φ=2.4mm，20MHz），測(cè)定心臟冠脈血流量（CABF）。分離主動(dòng)脈根部，放置電磁流量計(jì)（MF-1100型，日本光電）探頭，測(cè)量心輸出量（CO）。左心室尖部插管，連接壓力換能器（MPU-0.5A），經(jīng)載波放大器（AP-601G）測(cè)定左室內(nèi)壓（LVSP），再經(jīng)微分器（ED-601G）計(jì)算LVSP上升最大速率（dp/dtmax）。頸外靜脈插管至冠狀靜脈竇[3]，頸動(dòng)脈插管，藥前、藥后15、30、45、60、90、120、180min取動(dòng)、靜脈血，血氧分析儀（OMNIS2，Roche，德國(guó)）分別測(cè)定冠狀靜脈血氧含量（VO2）及動(dòng)脈血氧含量（AO2），并通過(guò)CABF計(jì)算心肌耗氧量（MOC）：MOC=（AO2-VO2）×CABF/100。股動(dòng)脈插管測(cè)定動(dòng)脈血壓（BP），以肢體導(dǎo)聯(lián)觀測(cè)標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖（ECG-II）計(jì)算心率（HR）及相關(guān)心電圖參數(shù)。公式計(jì)算其他血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：包括心搏出量（SO）、左室作功（LVW）、耗氧指數(shù)（MOCI）、冠脈阻力（CAVR）、總外周阻力（PVR）及氧利用率（MURO）等[4]。將上述各項(xiàng)指標(biāo)同步記錄于MP-150型多導(dǎo)生理記錄儀（美國(guó)BIOPAC公司）。

施腹部手術(shù)，分離十二指腸，插管以備給藥。

1.2.3給藥方案

術(shù)畢，待所觀察指標(biāo)穩(wěn)定后，記錄藥前值，十二指腸給入所試藥物。并于藥后15、30、45、60、90、120、180min進(jìn)行記錄。

1.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1對(duì)犬動(dòng)脈BP及HR的影響

合心爽藥后有明顯降低動(dòng)脈收縮壓（SP）、舒張壓（DP）及減慢HR的作用;復(fù)方丹參組，藥后動(dòng)脈DP、SP和HR無(wú)明顯變化（P>0.05）。芪龍膠囊各組SP、DP及HR均無(wú)明顯改變（P>0.05），見表1-1、表1-2。

2.2對(duì)ECG-II心電圖的影響

合心爽藥后有明顯延長(zhǎng)PR間期及QT間期作用（P<0.05）;復(fù)方丹參組藥后未見心電圖明顯改變（P>0.05）;芪龍膠囊各劑量對(duì)ECG-II影響均不明顯（P>0.05），見表2-1、表2-2。

2.3對(duì)CABF及CAVR的影響

鈣拮抗劑合心爽可明顯增加CABF和減少CAVR（P<0.05）;芪龍膠囊藥后同樣有增加CABF的趨勢(shì)，其中256mg/kg劑量組藥后15、90min及64mg/kg劑量組藥后45minCABF明顯增加（P<0.05）;芪龍膠囊各劑量亦有降低CAVR的作用，其中256mg/kg劑量組藥后15、45、90～120min與模型組比較有顯著差異

（P<0.05或P<0.01），見表3。

2.4對(duì)LVCMT、LVW的影響

合心爽及復(fù)方丹參片藥后對(duì)LVW及LVCMT未見明顯影響;芪龍膠囊各劑量對(duì)LVCMT未見明顯影響。芪龍膠囊各劑量對(duì)LVW均有增加趨勢(shì)，其中芪龍膠囊128mg/kg組藥后15min與模型對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），見表4。

2.5對(duì)犬LVSP、dp/dtmax的影響

LVSP和dp/dtmax都是評(píng)價(jià)心肌收縮性的重要指標(biāo)，合心爽藥后能明顯降低LVSP及dp/dtmax（P<0.05）;復(fù)方丹參組藥后LVSP及dp/dtmax與模型對(duì)照組比較未見顯著差異（P>0.05）;芪龍膠囊各組藥后LVSP有所下降，其中256mg/kg劑量組45min及90min較模型對(duì)照組有顯著差異（P<0.05）;芪龍膠囊各組給藥后dp/dtmax未見顯著改變（P>0.05），見表5。

2.6對(duì)犬CO、SO的影響

合心爽及復(fù)方丹參片藥后能明顯增加心CO、SO（P<0.05）;芪龍膠囊亦有增加CO、SO的作用，其中128mg/kg劑量組藥后15～45min與模型對(duì)照組比較均

有顯著差異（P<0.05），見表6。

2.7對(duì)PVR的影響

合心爽藥及復(fù)方丹參片后可以降低動(dòng)物的PVR，與模型對(duì)照組相比有明顯差異（P<0.05）;芪龍膠囊藥后亦有降低PVR的作用，其中128mg/kg劑量組藥后15min與模型對(duì)照組比較有顯著差異（P<0.05），見表7。

2.8對(duì)犬心肌AO2、VO2影響

各給藥組動(dòng)物AO2及VO2含量均未見明顯改變（P>0.05），見表8。

2.9對(duì)犬MOC、MOCI及MURO的影響

合心爽組藥未見MURO明顯改變，而MOCI顯著降低（P<0.01），MOC顯著增加（P<0.05）;復(fù)方丹參組藥后MURO及MOCI未見顯著變化（P>0.05），MOC較模型對(duì)照組表現(xiàn)出上升趨勢(shì)，其中在藥后180min與模型組有顯著差異（P<0.05）。

芪龍膠囊組藥后看見MOC增加，其中256mg/kg劑量組藥后30～180min、128mg/kg劑量組藥后30min及64mg/kg劑量組藥后180min與模型對(duì)照組比較有顯著差異（P<0.05）;藥后動(dòng)物MOC表現(xiàn)出明顯升高，這主要與CABF的增加有關(guān)。由于CABF增加十分顯著，最終導(dǎo)致計(jì)算出的MOC增加。

芪龍膠囊可增加心肌MURO，其中256mg/kg劑量組藥后30～180min與模型對(duì)照組比較有顯著差異（P<0.05）;芪龍膠囊各劑量組藥后對(duì)MOCI未見明顯

改變（P>0.05），見表9-1、表9-2。

3討論

血流動(dòng)力學(xué)主要通過(guò)對(duì)作用力、流量和容積等方面的因素分析，觀察并研究血液在循環(huán)系統(tǒng)中的運(yùn)動(dòng)情況。心肌缺血時(shí)往往伴隨心臟血流動(dòng)力學(xué)的改變，大部分治療缺血性心臟病的有效藥物均可以明顯改善血流動(dòng)力學(xué)。心臟血流動(dòng)力學(xué)也是臨床觀察的重要指標(biāo)，對(duì)了解病情的發(fā)展和指導(dǎo)臨床具有重要意義。觀察藥物對(duì)正常動(dòng)物血流動(dòng)力學(xué)的影響是研究心血管系統(tǒng)藥物的基本手段，分別通過(guò)對(duì)心臟泵血功能、冠脈循環(huán)及MOC等指標(biāo)的考察來(lái)評(píng)價(jià)藥物的療效及作用機(jī)制。

心泵功能測(cè)定在評(píng)價(jià)心臟病疾患的發(fā)病、診斷及藥物療效中起著重要作用。評(píng)價(jià)心泵功能可以從心臟的血流動(dòng)力學(xué)性能考慮，以血壓、心率、血流量及ECG-II作為基礎(chǔ)，并以其為基礎(chǔ)派生出SV、RV等指標(biāo)。芪龍膠囊采用現(xiàn)代生物技術(shù)和先進(jìn)的中藥萃取工藝[5-9]，從地龍中分離提取具有生物活性的一組蛋白水解酶即蚓激酶，可促進(jìn)前列環(huán)素產(chǎn)生抑制血小板磷酸酯酶A2的活性，使血小板環(huán)磷酸腺苷水平升高，降低血小板表面活性物質(zhì)，對(duì)已聚集的血小板有解聚作用，從而改變血液流變學(xué)指標(biāo)[10]。本實(shí)驗(yàn)觀察了芪龍膠囊對(duì)正常麻醉犬心臟血流動(dòng)力學(xué)、MOC的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：芪龍膠囊對(duì)麻醉犬HR、動(dòng)脈SP、DP、LVSP、dp/dtmax、標(biāo)準(zhǔn)ECG-II、LVCMT、AO2、VO2、MOCI均無(wú)明顯影響。芪龍膠囊具有增加CABF、CO、SO、LVW、MOC及MURO，降低CAVR、PVR及LVSP等作用。

綜上所述，芪龍膠囊對(duì)心功能有明顯的調(diào)整和改善作用，為進(jìn)一步臨床研究提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]高軒，李永秋，高梅風(fēng)，等.芪龍膠囊對(duì)慢性腦供血不足患者腦血流速度及血液流變學(xué)的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2008，10（8）：627.

[2]張強(qiáng)，王志飛，謝雁鳴，等.芪龍膠囊治療缺血性中風(fēng)病氣虛血瘀證的臨床綜合評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中藥雜志，2021，7：網(wǎng)絡(luò)首發(fā).

[3]涂新義，劉建勛，李連達(dá).介紹一種簡(jiǎn)易冠狀靜脈竇插管法[J].藥理通報(bào)，1981，16（2）：24-25.

[4]范禮理，曾貴云，周遠(yuǎn)鵬，等.葛根的藥理研究II：葛根黃酮對(duì)犬冠脈循環(huán)、心臟血流動(dòng)力學(xué)和心肌代謝的作用[J].防治經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究，1975，55（10）：724-727.

[5]張利丹，耿洪嬌，謝雁鳴.芪龍膠囊治療缺血性中風(fēng)病的1260例自身對(duì)照研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2021，312（8）：1936-1939.

[6]付連浩.多指標(biāo)分析方法在活血化瘀中藥復(fù)方制劑質(zhì)控方面的應(yīng)用研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2014.

[7]劉玉軍，代龍，孫明江，等.HPLC法測(cè)定白芪龍膠囊中齊墩果酸和熊果酸.中成藥，2011，33（6）：994-996.

[8]馬睿，代龍，孫明江，等.白芪龍膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（8）：52-55.

[9]李振.芪龍膠囊通過(guò)科技成果鑒定[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2001，8（10）：89.

[10]鄭磊，管玉瑤，李淑珍，等.芪龍膠囊對(duì)缺血性疾病患者的療效及血流變影響薈萃分析[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2019，21（5）：1007-1012.

（收稿日期：2021-10-27）