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廊坊市16,440例孕婦常見耳聾基因篩查臨床實踐研究

2022-04-19 08:57:30邢煥霞崔麗敏張嬌趙東敏韓聰穎胡寧寧孫雪仙高鳳紅
中華耳科學雜志 2022年2期
關鍵詞:耳聾基因突變遺傳

邢煥霞崔麗敏張嬌趙東敏韓聰穎胡寧寧孫雪仙高鳳紅

1廊坊市婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心(廊坊 065000)

2解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學部解放軍耳鼻咽喉研究所(北京 100853)

聽力損失是最常見的先天性異常[1,2],在我國先天性聽力損失的發(fā)生率約1/1000-3/1000[3],每年約有30000名嬰兒患有先天性聽力損失[4],其中90%-95%的患者父母聽力正常[5]。據(jù)估計,超過50%的先天性或兒童聽力損失是與遺傳因素有關[6-8],并且遵循孟德爾遺傳模式。在非綜合征型聽力損失中,大約80%的病例為常染色體隱性遺傳,15%為常染色體顯性遺傳,1-2%為線粒體或X連鎖[6]。隨著二代測序的不斷發(fā)展,育齡夫婦常見耳聾基因篩查是防控耳聾出生缺陷的重要手段之一[9-11],如果夫妻雙方攜帶相同的基因突變位點,則其后代患病風險增加[12],對篩查夫婦進行遺傳咨詢,是早期發(fā)現(xiàn)先天性聾、遲發(fā)性耳聾患兒和藥物性聾敏感個體的重要方法。本研究對16,440名聽力正常孕婦進行了常見耳聾基因的篩查,并通過后續(xù)的遺傳指導與產(chǎn)前診斷干預,避免了3個家庭生育耳聾后代,共發(fā)現(xiàn)50例藥物性聾敏感個體,通過遺傳咨詢及家族所有母系成員的用藥指導,初步實現(xiàn)了預防耳聾出生缺陷從出生后遷移至出生前。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

納入2019年9月到2020年8月間,廊坊市參與河北省孕婦耳聾基因篩查項目的聽力正常孕婦,檢測前均簽署知情同意書。孕婦年齡范圍為17歲~42歲,平均年齡28.88歲,妊娠期范圍(檢測時孕周)8~18周。

1.2 研究方法

基于河北省孕婦耳聾基因篩查民生項目,針對河北省轄區(qū)內(nèi)本地戶籍及持本地居住證的孕婦,在建檔立冊時進行免費常見耳聾基因篩查。我院(廊坊市婦幼保健院)作為河北省孕婦耳聾基因篩查項目的診斷機構(gòu)之一,與廊坊市項目定點產(chǎn)前篩查機構(gòu)(采血機構(gòu))合作,采集外周靜脈血5ml,將血樣轉(zhuǎn)運至深圳華大基因檢測實驗室采用高通量測序的方法進行檢測。耳聾基因篩查陽性孕婦按照項目實施方案由我院統(tǒng)一召回進行遺傳咨詢,對篩查出的攜帶耳聾基因突變的孕婦,建議其配偶亦進行相應基因全序列檢測。對篩查出攜帶同一耳聾基因突變的夫婦提供具體的遺傳咨詢以及產(chǎn)前診斷干預措施;對攜帶藥物性敏感基因突變的孕婦,進行用藥指導。陽性孕婦生育后,對后代的聽力狀態(tài)進行隨訪,本研究所有樣本均經(jīng)廊坊市婦幼保健院倫理委員會的同意和批準。

1.2.1 耳聾基因篩查

采用目標區(qū)域捕獲測序技術(shù)對中國人群常見的4個基因20個變異位點進行檢測,包括GJB2c.35delG,c.167delT,c.176_191del16,c.235delC,c.299_300delAT位點;SLC26A4c.281C>T,c.589G>A,c.919-2A>G(IVS7-2A>G),c.1174A>G,c.1226G>A,c.1229C>T,c.1707+5G>A(IVS15+5G>A),c.1975G>C,c.2027T>A,c.2162C>T,c.2168A>G 位點;GJB3c.538C>T,c.547G>A 位點;MT-RNR1m.1494C>T和m.1555A>G 20個變異位點?;蚝Y查結(jié)果分為“陰性”或“陽性”,檢測結(jié)果陰性提示檢測范圍內(nèi)未見異常,檢測結(jié)果陽性提示檢測范圍內(nèi)存在突變。

1.2.2 陽性孕婦配偶遺傳咨詢

本院通過電話通知召回陽性個體進行遺傳咨詢,該項工作包括對孕婦本人、配偶或胎兒的基因結(jié)果進行解讀與遺傳咨詢,針對不同檢測結(jié)果的遺傳咨詢參照《孕期耳聾基因篩查專家共識》。

1.2.3 電話隨訪

所有陽性孕婦通過電話進行隨訪,獲取孕婦及新生兒相關信息,被隨訪者自述妊娠結(jié)局、新生兒健康狀況及聽力狀態(tài)。如果獲知新生兒對聲音反應不靈敏,告知其到河北省項目定點聽力篩查診治中心耳鼻喉科進行聽力檢測。

2 結(jié)果

2.1 篩查整體情況

自2019年9月,河北省廊坊市在全市范圍內(nèi)開展孕婦耳聾基因篩查,全市共覆蓋11縣,3區(qū),25家采血機構(gòu)。截止到2020年8月,共完成16,440例孕婦常見耳聾基因篩查,共篩查出攜帶常見耳聾基因突變者881例,未通過率5.359%(881/16,440)。在881例篩查陽性孕婦中,本次妊娠為第一胎的409人(占陽性孕婦總數(shù)的46.42%),本次妊娠為第二胎的399人(占陽性孕婦總數(shù)的45.29%),本次妊娠為第三胎及以上的73人(占陽性孕婦總數(shù)的8.29%),篩查陽性孕婦生育史如表1所示。

表1 881例基因陽性孕婦生育史情況Table 1 Reproductive history of 881 gene-positive pregnant women

2.2 耳聾基因篩查結(jié)果

通過高通量測序,在16,440例聽力正常孕婦中,發(fā)現(xiàn)881例孕婦至少攜帶一個耳聾基因突變。其中檢出GJB2基因突變者394例,占44.72%(394/881),SLC26A4基因突變者352例,占39.95%(352/881),GJB3基因突變者68例,占7.72%(68/881),線粒體MT-RNR1基因突變者49例,占5.56%(49/881)。檢出同時攜帶兩個基因突變孕婦(雙基因雜合突變/雙重雜合突變)18例,占2.04%(18/881),包括GJB2+SLC26A4基因突變14例,GJB2+GJB3基因突變者3例,線粒體MT-RNR1+GJB2基因突變者1例。檢測覆蓋范圍為4個基因的20個突變位點,其中GJB2基因c.235delC突變位點檢出率最高,檢出316例,其次是SLC26A4基因的c.919-2A>G位點,檢出246例,廊坊市孕婦耳聾基因突變譜總體分布如表2所示。

表2 4基因20位點篩查881例陽性孕婦基因突變分布情況Table 2 Frequency and composition ratio of 4 gene 20 variants in 880 pregnant women with normal hearing age

2.3 配偶基因全序列檢測

建議對764例聽力正常的常染色體隱性耳聾基因突變攜帶者(GJB2和SLC26A4)配偶進行相應基因全序列測序,388例配偶知情選擇進行檢測,接受率50.79%,發(fā)現(xiàn)致病性耳聾基因突變者32例,即32對夫妻雙方為同一基因(GJB2或SLC26A4)致病變異攜帶者(雙陽夫婦),后代患病風險為25%,可通過產(chǎn)前診斷預測胎兒聽力狀態(tài),避免耳聾患兒出生。

2.4 產(chǎn)前診斷結(jié)果

7對夫婦選擇通過羊水穿刺進行產(chǎn)前診斷,接受率為21.88%(7/32),分別在8-18周進行了羊水取材并檢測。羊水穿刺測序結(jié)果顯示,4例胎兒未檢出致病突變,父母選擇繼續(xù)妊娠,后續(xù)進行跟蹤隨訪;3例檢出復合雜合變異中,進行遺傳咨詢后,全部選擇終止妊娠(1例GJB2c.235delC/c.299_300delAT復合雜合突變,1例SLC26A4c.2168A>G/c.919-2A>G復合雜合突變和1例SLC26A4c.919-2A>G/c.1229C>T復合雜合突變),7例行產(chǎn)前診斷家庭基因型分布情況及產(chǎn)前診斷結(jié)果如表3所示。

表3 行產(chǎn)前診斷的7個家庭產(chǎn)前診斷結(jié)果Table 3 Prenatal diagnosis results of 7 prenatal diagnosis families

2.5 隨訪結(jié)果

對881例常見耳聾基因篩查陽性孕婦進行隨訪,成功追訪到859例,其中1例雙胎,追訪率為97.39%,全部順利分娩。71例GJB3耳聾基因攜帶孕婦和50例攜帶線粒體MT-RNR1突變的孕婦均自述聽力正常,均未出現(xiàn)聽力下降,所生新生兒雙耳聽力均通過篩查。736例GJB2或SLC26A4雜合突變孕婦家庭自述新生兒均通過新生兒聽力篩查(包括4例產(chǎn)前診斷陰性家庭),同時隨訪發(fā)現(xiàn)2個家庭生育先天性耳聾患兒,此兩個家庭早期均檢出夫妻雙方為同一基因致病變異攜帶者。

家庭1:孕婦25歲,丈夫27歲,孕2產(chǎn)0,于孕15+2周進行耳聾基因篩查,檢出攜帶GJB2基因c.299_300delA雜合突變,配偶通過GJB2基因全序列檢測發(fā)現(xiàn)攜帶c.257C>G(致病變異)雜合突變,經(jīng)遺傳咨詢知情同意后拒絕進行產(chǎn)前診斷,于孕40+2周順產(chǎn)分娩1男嬰,新生兒聽力初篩(出生后3天)和復篩(出生后42天)雙耳均未通過,新生兒耳聾基因篩查發(fā)現(xiàn)為GJB2基因c.299_300delA/c.257C>G位點復合雜合突變,于3個月時診斷為雙耳重度聽力障礙,11個月時雙耳佩戴助聽器。

家庭2:孕婦33歲,丈夫33歲,孕4產(chǎn)1,于孕14+1周進行耳聾基因篩查,檢出攜帶SLC26A4基因c.919-2A>G(IVS7-2A>G)雜合突變,配偶通過SLC26A4全序列檢測發(fā)現(xiàn)攜帶c.1178_1180delTCT(致病變異)雜合突變,經(jīng)遺傳咨詢后拒絕進行產(chǎn)前診斷,于孕37+5周剖宮產(chǎn)分娩1女嬰,新生兒聽力初篩(出生后3天)和復篩(出生后42天)雙耳均未通過,新生兒耳聾基因篩查檢出SLC26A4基因c.919-2A>G/c.1178_1180delTCT位點復合雜合突變,于3個月時診斷為雙耳重度聽力障礙,于7個月時右耳佩戴助聽器,9個月時左耳植入人工耳蝸。

3 討論

3.1 孕婦耳聾基因篩查的意義

遺傳性耳聾是比較常見的單基因遺傳病,遺傳方式包括常染色體顯性遺傳(Autosomal dominant,AD)、常染色體隱性遺傳(Autosomal recessive,AR)、X連鎖遺傳(X-linked,XL)、Y連鎖遺傳(Y-linked,YL)和線粒體遺傳(Mitochondria,MT)。約80%的遺傳性耳聾為常染色體隱性遺傳,表現(xiàn)為雜合攜帶者一般不表現(xiàn)出相應的性狀,但可將致病基因突變傳遞給后代,一般遺傳性耳聾患兒大部分出生在無聾病家族史的家庭。遺傳性耳聾相關基因眾多,在我國熱點基因主要為GJB2、SLC26A4、GJB3、線粒體MT-RNR1[13]。張釧等對39例先天性耳聾患兒進行耳聾基因Panel檢測發(fā)現(xiàn),約33.3%患者與SLC26A4基因突變相關,約28.2%與GJB2基因突變相關,25.6%患者攜帶MT-RNR1均質(zhì)突變[14],相同耳聾基因攜帶者夫婦生育耳聾患兒風險更高(為25%)。因此通過對孕婦進行常見耳聾基因變異篩查,將耳聾風險預測提前至孕期,幫助家庭致聾風險判斷和管理,可以及時發(fā)現(xiàn)高風險人群,發(fā)現(xiàn)高風險夫婦,可行產(chǎn)前干預或患兒的診療指導,或聾兒出生后早期干預,同時孕期篩查還可應用于家庭再生育指導,本研究中881例耳聾基因篩查陽性孕婦中,46.42%為一孩家庭,45.29%為二孩家庭,8.29%為多孩家庭,一孩家庭占比最高,在一孩、二孩、三孩或多孩家庭再生育時予以孕前或產(chǎn)前遺傳咨詢指導,提前明確生育耳聾患兒風險,對于聾病的防治也具有重要意義。

3.2 常見耳聾基因人群攜帶率

本研究在女性中通過常見耳聾基因篩查發(fā)現(xiàn)GJB2和SLC26A4基因人群攜帶率分別為2.48%(17,607/709,386)和2.34%(16,581/709,386),在男性中通過基因全序列檢測發(fā)現(xiàn)GJB2和SLC26A4基因人群攜帶率分別為9.7%(567/5,844)和5.49%(216/3,934)遠遠高于人群篩查的攜帶率,本研究中男性GJB2和SLC26A4基因人群攜帶率明顯高于女性,分析原因可能為檢測覆蓋范圍更廣,如果配偶僅進行常見耳聾基因篩查,會漏掉部分耳聾基因突變攜帶者,增加陽性孕婦家庭生育耳聾患兒風險,因此,建議常染色體隱性耳聾基因篩查陽性的孕婦,其配偶需進行相應基因全序列檢測,避免僅采用基因篩查而造成漏診。

3.3 配偶檢測率和產(chǎn)前診斷率低結(jié)果分析

由于民生惠民政策,使耳聾基因篩查能在大范圍內(nèi)普及,但也存在人們對耳聾及耳聾基因認知和接受程度不同,而放棄進行檢測。本研究發(fā)現(xiàn)764例GJB2和SLC26A4陽性孕婦中,388例(50.79%)配偶選擇進行基因檢測,及時發(fā)現(xiàn)了32對夫妻為同一基因致病變異攜帶者,后代有25%患聾風險,遺傳咨詢后僅7對夫婦選擇進行產(chǎn)前診斷,產(chǎn)前診斷接受率為21.88%。分析388對陽性孕婦配偶未進行相應基因檢測可能原因主要為:(1)大眾對耳聾基因篩查了解甚少;(2)認為家族中從未有耳聾患者,沒有生育耳聾患兒概率;(3)配偶聽力正常,認為同種基因突變攜帶者的幾率低,存在僥幸心理。分析25對夫婦選擇放棄產(chǎn)前診斷的原因為:(1)認為產(chǎn)前診斷屬于有創(chuàng)檢查,懼怕產(chǎn)前診斷取材可能帶來的風險;(2)認為75%正常的幾率比較高,存在僥幸心理;(3)本次妊娠為珍貴兒,選擇出生后及時進行聯(lián)合篩查。

3.4 全流程閉環(huán)防控重要性分析

耳聾閉環(huán)防控是全流程全周期多個防控關口組成的,主要包括在孕前或孕早期通過篩查和干預實現(xiàn)耳聾出生缺陷的一級預防;在致病基因明確的情況下,通過產(chǎn)前診斷和干預減少耳聾缺陷發(fā)生的二級預防;在新生兒出生后通過新生兒基因篩查實現(xiàn)耳聾出生缺陷的三級預防。本研究中首次在大人群篩查中將預防關口前移至二級,但一級和三級預防在整個流程中也不容忽視,同時在新生兒出生后針對未進行篩查的孕婦、未進行檢測的陽性孕婦配偶、未進行產(chǎn)前診斷的高風險夫婦家庭實施三級預防,針對再生育家庭進行一級預防,在生命全周期采用耳聾的三級預防模式,希望通過全省范圍內(nèi)全周期的閉環(huán)管理模式預防和減少耳聾的發(fā)生。

本研究中基因陽性家庭未選擇進行產(chǎn)前診斷時應將防控關口移至出生后,應特別注意高風險家庭的遺傳咨詢與跟蹤隨訪,隨訪發(fā)現(xiàn)2例耳聾患兒家庭選擇放棄產(chǎn)前診斷而選擇出生后及時進行了新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查,雙陽夫婦家庭聽力未通過者復診率100%,超過了早期聽力篩查未通過者的復診率,因此孕期耳聾基因篩查不僅可以在未出生前獲知胎兒的基因型,選擇在孕期進行干預,亦可在獲知是高風險家庭后繼續(xù)妊娠,獲知胎兒的風險后出生后及時進行篩查與診斷,給家庭充足的時間去了解醫(yī)療健康服務和管理系統(tǒng)情況。所以,臨床工作中應警惕高風險家庭(孕婦耳聾基因異常,配偶未進行檢測家庭或夫妻雙方攜帶相同基因致病突變未進行產(chǎn)前診斷家庭),應給予定期聽力隨訪,避免漏診耳聾患兒。同時耳聾患兒后續(xù)跟蹤隨訪要特別注意SLC26A4基因受累新生兒盡管出生時聽力篩查通過或診斷為輕中度聽力損失,在生長發(fā)育過程中也要注意外在高危因素如感冒、發(fā)熱、顱外傷或顱壓增高等,避免因外在因素進行性聽力損失,即發(fā)性聾,需要定期進行聽力檢測,以及時發(fā)現(xiàn)聽力損失,給予干預[2]。因此耳聾防控篩查是第一步,發(fā)現(xiàn)高危人群,后期的跟蹤隨訪,定期復診尤為重要,在大人群篩查中不容忽視。

4 結(jié)論

開展孕期耳聾基因篩查后,及時發(fā)現(xiàn)耳聾患兒并進行了有效干預,將預防關口前移,利于早發(fā)現(xiàn)、早干預、早診斷、早康復,并可通過篩查為有生育需求的進行妊娠前遺傳咨詢指導,再生育時提前預防,對有效降低耳聾出生缺陷起到了積極作用。

致謝:感謝河北省政府的大力支持,感謝尹琳微對本文內(nèi)容所做的補充、修改。

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