魏淑珍，吳婷，張雨梅

1.南京市建鄴區(qū)沙洲社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，江蘇南京 210000；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，江蘇南京 210000

作為能夠反映既往1～2 周內(nèi)血糖情況的一項非經(jīng)典血糖監(jiān)測指標(biāo)，1，5-脫水葡糖糖醇（1,5-anhydroglucitol, 1，5-AG）在短期血糖波動和餐后血糖波動方面具有獨特的表征優(yōu)勢。2003 年，1，5-AG 作為短期血糖監(jiān)測的指標(biāo)得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration, FDA）批準(zhǔn)?！吨袊? 型糖尿病防治指南（2020 年版）》提出，1,5-AG 可作為輔助的血糖監(jiān)測指標(biāo)用于糖尿病篩查及指導(dǎo)治療方案的調(diào)整[1]。近年來，1，5-AG 在糖尿病并發(fā)癥和糖尿病管理方面的研究逐漸增多。此外，唾液1，5-AG 作為一種無創(chuàng)血糖監(jiān)測指標(biāo)，已經(jīng)開始探索并應(yīng)用于糖尿病篩查和并發(fā)癥方面。本文就1，5-AG 在糖尿病臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 1，5-AG 的結(jié)構(gòu)、代謝、檢測方法、正常參考值及影響因素

1.1 1，5-AG 的結(jié)構(gòu)

1，5-AG 是一種六碳單糖，分子式為C6H12O5（分子量為164.2），也被稱為1-脫氧葡萄糖。1888年，研究人員首次從苦遠(yuǎn)志植物中的美遠(yuǎn)志中分離1，5-AG，并于1943 年確定了其結(jié)構(gòu)，與葡萄糖相同，但不含C-1 羥基。人體無法自身合成或者代謝降解1，5-AG[2]，人體內(nèi)的1，5-AG 主要來自食物攝入，以大豆為主，少量存在于大米、面、魚、水果、蔬菜、茶、牛奶和奶酪等食物，能以大約4.4 mg/d 的速率被腸道吸收。它存在于所有器官和組織中，以游離形式在體內(nèi)循環(huán)。

1.2 1，5-AG 的代謝途徑

血液中1，5-AG 的濃度通過尿液排泄來調(diào)節(jié)平衡。特異性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運體（sodiumdependent glucose transporters 4, SGLT4）在腎臟的腎小管中重吸收了99.9%的1，5-AG，但葡萄糖會競爭性地抑制1，5-AG 重吸收。1，5-AG 在血糖水平超過腎糖閾值（約10 mmol/L）時，隨尿液排出，血清水平由此迅速降低[2]。因此，人體內(nèi)高血糖水平和葡萄糖的波動將造成血清1，5-AG 水平的下降，即所謂的高血糖偏移。這個機(jī)理，有助于區(qū)分糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）控制良好但血糖波動較大的糖尿病患者[3]。血糖恢復(fù)正常后，1，5-AG 的血濃度將以0.3 μg/（mL·d）的速度恢復(fù)，恢復(fù)到正常水平需要5 周左右時間[2]。1，5-AG的半衰期約為1～2 周，因此可以作為短期血糖監(jiān)測指標(biāo)。此外，1，5-AG 還反映了糖尿病中度控制患者前2 周的餐后2 h 血糖值（postprandial blood glucose, PBG）[4]。PBG 對于調(diào)整飲食或改變糖尿病的藥理學(xué)治療和總體血糖控制的臨床決策尤其重要。因此，在需要頻繁調(diào)整治療方案且維持良好血糖控制時，可以將1，5-AG 作為一個良好的指導(dǎo)糖尿病管理的指標(biāo)。

1.3 1，5-AG 的檢測方法

1，5-AG 可以在血清、血漿、尿液、唾液、玻璃體液和腦脊液等樣本中測定。1，5-AG 檢測方法包括質(zhì)譜法和酶法。美國的Glyco-MarkTM（GlycoMark, Inc）試劑盒和日本的Definer-L（Kyowa Medex, Tokyo）試劑盒，是兩種常見的用于1，5-AG 血液檢測的市售酶試劑盒，且都可以應(yīng)用于自動化化學(xué)分析儀中。研究結(jié)果表明，盡管兩種試劑盒在相同樣本中獲得的結(jié)果略有不同，但仍具有良好的可比性[5]。另一種測定1，5-AG 的方法是色譜法，常用的有氣相色譜-質(zhì)譜法和高效液相色譜法。色譜法具有靈敏準(zhǔn)確的優(yōu)點，但樣品制備過程繁瑣，目前常用于唾液、腦脊液等1，5-AG 含量較低的樣本檢測。近年來，研究人員研發(fā)了一些新的更加靈敏的檢測方法，比如硅基光尋址電位傳感器[6]、紙質(zhì)傳感器[7]、超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法等[8]，為各種復(fù)雜生物樣本中1，5-AG 的定量檢測提供了可能。

1.4 1，5-AG 的正常參考值范圍

血清1，5-AG 正常參考值范圍在不同人群存在差異，如兒童、青少年、成人、孕婦，或者因種族、性別、檢測方法的不同而略有差異。亞洲和非洲人的1，5-AG 水平比白種人略高。這種差異可能來自當(dāng)?shù)仫嬍车挠绊懀部赡軄碜赃z傳差異、腸道攝取、腎代謝清除的差異[9]。美國一項近1 800 人的健康參考人群的研究顯示，1，5-AG 的參考范圍為8.4～28.7 μg/mL[10]。Chen C 等[11]對646 名江蘇省糖耐量正常人群的研究顯示，1，5-AG 男性的參考區(qū)間為15.8～52.6 μg/mL，女性為14.3～48.0 μg/mL。

相比血液，唾液具有幾乎不能凝結(jié)以及易于收集、運輸和儲存的優(yōu)勢，更有利于檢測分析。Dhanya M 等[12]將100 例糖尿病患者和100 名的非糖尿病患者作為研究對象，測量兩組的空腹血糖和唾液葡萄糖水平，發(fā)現(xiàn)唾液葡萄糖與血糖有很好的相關(guān)性。Ying L 等[13]對284 例2 型糖尿病患者的研究顯示，唾液1，5-AG 的濃度為0.133（0.089～0.204）μg/mL。

1.5 1，5-AG 的影響因素

有研究報道，一些因素可能影響血清1，5-AG水平，如腎功能、妊娠飲食[14]、血液透析[15]、糖皮質(zhì)激素、藥物等。因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)給予密切關(guān)注和相應(yīng)分析，避免上述因素干擾。

有大量研究基于1，5-AG 在腎臟中代謝并通過腎小管重吸收的機(jī)理，分析腎功能不全對1，5-AG水平的影響。Kim WJ 等[16]在一項納入269 例2 型糖尿病的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD）1～3 期受試者中1，5-AG 與HbA1c或空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）之間的相關(guān)性非常明顯，但CKD4～5 期受試者中則不明顯，并得出結(jié)論：對于2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）輕度至中度腎功能不全患者，血清1，5-AG水平不受腎功能影響。Bai Y 等[17]的研究也顯示了同樣的結(jié)論。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）是一類新型的口服降糖藥物。這類藥物主要通過抑制SGLT2 的轉(zhuǎn)運作用，抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾值，從而促進(jìn)尿糖的排泄。根據(jù)腎小管對1，5-AG 的重吸收主要是因為尿糖競爭性抑制轉(zhuǎn)運蛋白SGLT4 的代謝特點，血糖控制得到改善的糖尿病患者的血清1，5-AG 水平應(yīng)在一定程度上出現(xiàn)上升現(xiàn)象。而Balis DA 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清1，5-AG 水平在使用卡格列凈治療26 周后下降。Kappel BA 等[19]也發(fā)現(xiàn)高選擇性SGLT2i 依帕列凈也能顯著降低人和小鼠的血清1，5-AG 水平。Fortuna D 等[20]的研究中提出了可能的機(jī)理，即使用SGLT2i 后，腎濾過液中的葡萄糖濃度增加，SGLT4對1，5-AG 的重吸收受到抑制，引起體內(nèi)1，5-AG 濃度降低。

此外，Usui M[21]在一項對169 例日本T2DM 患者使用SGLT2i 治療的研究中發(fā)現(xiàn)，1，5-AG 可作為一種SGLT2i 療效的預(yù)測指標(biāo)，因為基線1，5-AG 水平低的患者在SGLT2i 治療后的HbA1c 下降幅度更大，與患者的降糖治療情況無關(guān)。

2 1，5-AG 的臨床應(yīng)用進(jìn)展

目前，已有研究報道了1，5-AG 在糖尿病中的臨床應(yīng)用。除作為短期血糖監(jiān)測指標(biāo)用于糖尿病篩查外，因具有反映餐后血糖變化的特點，1，5-AG還用于糖尿病管理。此外，有研究報道，血清1，5-AG 水平的降低與糖尿病慢性并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病變、腎病、急性缺血性腦卒中、亞臨床動脈粥樣硬化及冠心病等的高風(fēng)險相關(guān)，血清1，5-AG 已應(yīng)用于反映早期相胰島素分泌功能和糖尿病管理，唾液1，5-AG 已被臨床研究用于探索應(yīng)用糖尿病篩查和并發(fā)癥的關(guān)系。

2.1 1，5-AG 在糖尿病篩查中的作用

1，5-AG 可反映既往1～2 周的平均血糖水平，可作為糖尿病篩查的輔助血糖監(jiān)測指標(biāo)，但在單獨作為篩查T2DM 和妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)志物時，其敏感性和特異性相比其他血糖監(jiān)測指標(biāo)并無明顯優(yōu)勢。Wang Y 等[22]對1 170 名南京地區(qū)社區(qū)高糖尿病風(fēng)險人群進(jìn)行糖尿病篩查，結(jié)果顯示：將1，5-AG濃度＜11.8 μg/mL 作為糖尿病篩查切點的敏感性可達(dá)92%，高于FBG 及HbA1c，但特異性為82.3%，低于FBG 和HbA1c。Pramodkumar TA 等[23]在一項對印度220 名孕婦的研究結(jié)果顯示：血清1，5-AG 篩查妊娠期糖尿病的切點為13.21 μg/mL，敏感性（67.6%）和特異性（65.3%）均較低。

將1，5-AG 和HbA1c、FPG、糖化白蛋白（glycated albumin, GA）等監(jiān)測指標(biāo)聯(lián)合用于糖尿病篩查，可提高臨床應(yīng)用價值[24-25]。Ying L 等[26]對3 098名中國糖尿病高風(fēng)險人群的研究顯示，聯(lián)合FPG 和1，5-AG 的診斷敏感性和特異性分別為82.5%和83.5%，明顯高于單獨1，5-AG 的診斷敏感性和特異性，同時減少了75.8%的口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）需求，降低成本。Yuan Y 等[27]對359 例社區(qū)高血壓人群的研究顯示，相對于單獨使用FPG，F(xiàn)PG 聯(lián)合1，5-AG 能顯著提高糖尿病檢測的敏感度。Qian J 等[28]對江蘇省2 184 名居民的研究顯示，1，5-AG 篩查糖尿病的最佳閾值為≤23.0 μg/mL。HbA1c 與GA 和1，5-AG 聯(lián)合的敏感性均為85%，高于HbA1c（70%，P＜0.001）。Ying L等[29]對47 例T1DM、42 例T2DM 和81 名非糖尿病受試者的研究顯示，1，5-AG/GA 指數(shù)（1，5-anhydroglucitol/glycated albumin index, AGI）有助于暴發(fā)型1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）和T1DM 的早期鑒別診斷，最佳分界點為0.3。相比于單獨使用AGI，聯(lián)合使用AGI 和HbA1c 的診斷效率提高了61.11%。Jian C 等[30]對中國641 名非糖尿病受試者的研究顯示，唾液1，5-AG 聯(lián)合FPG 或HbA1c 可提高糖尿病篩查的效率，比單獨FPG 降低了47.22%的OGTT 試驗人群比例。

在T1DM 的分型診斷中，1，5-AG 顯示出一定的優(yōu)勢。與T2DM 相比，T1DM 在人群中的發(fā)病率較低，但血糖脆性較大，因此定期血糖監(jiān)測尤為重要。Martins BR[24]對121 例成人T1DM 患者、19 例兒童T1DM 患者和242 名健康受試者的病例對照研究顯示，1，5-AG 在成年男性和女性的臨界值分別為≤113 μmol/L 和≤79 μmol/L，在兒童中為≤57 μmol/L，各組的診斷敏感性和特異性均＞95%，研究結(jié)論為：血清1，5-AG 可作為診斷T1DM 的輔助指標(biāo)，并有可能在高危受試者中篩查T1DM。Koga M 等[25]發(fā)現(xiàn)暴發(fā)型T1DM 患者1，5-AG 水平低于T2DM 患者，因此1，5-AG 有助于區(qū)分暴發(fā)型T1DM 和T2DM。

2.2 1，5-AG 與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系

Lawler PR 等[31]研究提供的證據(jù)表明，糖尿病患者血清1，5-AG 水平與常見的視網(wǎng)膜病變和慢性腎臟病事件相關(guān)，非糖尿病受試者相關(guān)性較低。對血糖控制良好的糖尿病患者，低血清1，5-AG 水平可能是急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的標(biāo)志[32]。血清1，5-AG 可識別糖尿病合并急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome, ACS）患者發(fā)生冠狀動脈斑塊破裂的高風(fēng)險[33]，提示短期餐后血糖偏移與糖尿病患者冠狀動脈斑塊破裂的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

有研究對血清1，5-AG 在妊娠期糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的作用中也發(fā)表了一些研究。Yefet E 等[34]在一項關(guān)于1，5-AG 是否可以預(yù)測妊娠期糖尿病女性的新生兒并發(fā)癥的前瞻性觀察研究中，招募了105例女性，包括70 例糖尿病患者（妊娠期和孕前期）和35 例非糖尿病患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)血清1，5-AG 與妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）的新生兒糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。Wright LA 等[35]在一項回顧性隊列研究中，將17 例GDM、48 例T1DM 和37 例T2DM 的女性患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)妊娠期間低1，5-AG 水平與糖尿病相關(guān)妊娠并發(fā)癥（特別是大于胎齡嬰兒和新生兒低血糖癥）風(fēng)險增加之間存在顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。

研究人員發(fā)現(xiàn)，兒童唾液1，5-AG 含量與齲齒相關(guān)。Syed S[36]對100 名6～13 歲的健康兒童評估唾液1，5-AG、維生素A、維生素C 和維生素E 與兒童齲齒風(fēng)險之間的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，齲齒活動組唾液1，5-AG 含量與齲齒活動之間存在很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)。

2.3 1，5-AG 與胰島素分泌

β 細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗是T2DM 的主要發(fā)病機(jī)制。Li L 等[37]在應(yīng)用代謝組學(xué)對兩種瘦β-Phb2-/-（β-細(xì)胞特異性抑制素2 敲除）小鼠和肥胖db/db（瘦素受體突變體）小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，1，5-AG 與功能性β 細(xì)胞量的減少密切相關(guān)。Ma X等[38]在對302 例新診斷的中國T2DM 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，1，5-AG 不僅與胰島素敏感性和分泌相關(guān)，而且與早期胰島素分泌密切相關(guān)。Su H 等[39]在對包括T2DM 患者、糖調(diào)節(jié)受損者和糖耐量正常者在內(nèi)的共3 562 例受試者的研究中發(fā)現(xiàn)，1，5-脫水葡萄糖醇×糖化血紅蛋白/100 越低，血糖障礙越嚴(yán)重，胰島β 細(xì) 胞 功 能 也 越 差。Shen Y 等[40]在 對623 例T2DM 患者的研究中，進(jìn)一步探究了精氨酸的急性C 肽反應(yīng)（acute C peptide response, ACPR）與血清1，5-AG 水平的關(guān)系。ACPR 作為一項β 細(xì)胞功能參數(shù)，可以反映精氨酸刺激后的急性相胰島素分泌功能。結(jié)果顯示，1，5-AG 和ACPR 之間的劑量反應(yīng)呈線性關(guān)聯(lián)。結(jié)論顯示，即使是短期血糖控制不佳，也會影響急性相胰島素分泌功能。Ying L 等[13]對284 例T2DM 患者唾液1，5-AG 與胰島素分泌功能和胰島素敏感性之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，唾液1，5-AG 與T2DM 的餐后胰島素分泌功能有關(guān)，提示唾液1，5-AG 可作為反映早期胰島素分泌功能的新型無創(chuàng)指標(biāo)。

2.4 1，5-AG 在糖尿病管理中的作用

血糖監(jiān)測是糖尿病管理中的重要組成部分。研究表明，將1，5-AG 應(yīng)用于血糖監(jiān)測管理，可指導(dǎo)糖尿病治療方案的調(diào)整，可節(jié)省相關(guān)費用。Peabody J 等[41]進(jìn)行了一項隨機(jī)對照試驗，模擬臨床上常見的6 種不同類型短期血糖波動的糖尿病患者，評估1，5-AG 在臨床診療過程的應(yīng)用能否提高基層醫(yī)護(hù)的護(hù)理質(zhì)量。相比標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組，研究結(jié)果顯示標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理+1，5-AG 組的醫(yī)生能更及時地識別血糖控制不佳的患者，6 種模擬情景下患者的護(hù)理質(zhì)量都得到不同程度的提升，尤其是對潑尼松誘發(fā)高血糖的患者，護(hù)理質(zhì)量顯著改善。Peabody J 等[41]提出，若將1，5-AG 應(yīng)用于潑尼松誘發(fā)高血糖患者的診療，醫(yī)療保健系統(tǒng)將節(jié)省約2 800 萬美元。Heller S 等[42]對一項為期18 周的3 期臨床試驗的事后分析顯示，在基礎(chǔ)聯(lián)合餐后胰島素治療中獲得額外效益的是基線1，5-AG 水平較低的T2DM 患者，表明從強(qiáng)化胰島素治療中獲益最多的T2DM 患者可以利用檢測1，5-AG 水平的方式確定。

3 1，5-AG 未來可能的研究方向

雖然1，5-AG 已經(jīng)有了一定的臨床應(yīng)用，但還有很多問題有待進(jìn)一步研究。①檢測方法：唾液1，5-AG 檢測可行性已經(jīng)質(zhì)譜分析法證實，具有良好的應(yīng)用潛力，但質(zhì)譜法操作繁瑣、檢測成本高，而相應(yīng)的生物酶法尚未成熟。隨著更方便、更快速、更準(zhǔn)確的生物酶試劑盒的出現(xiàn)，唾液1，5-AG 臨床應(yīng)用將進(jìn)一步擴(kuò)大。②參考范圍：建立參考范圍是一項指標(biāo)在臨床應(yīng)用的重要前提。目前，1，5-AG 還缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的臨床臨界值，雖然已有不同研究建立了其所在地區(qū)的血清1，5-AG 參考值，但研究樣本量較小，且1，5-AG 水平在不同人種之間存在差異，還受到性別、年齡等因素影響，仍需要大樣本、多區(qū)域研究來建立標(biāo)準(zhǔn)參考范圍。③糖尿病并發(fā)癥：目前，血清1，5-AG 與并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)研究多為橫斷面研究，缺乏大樣本前瞻性隊列研究的長期數(shù)據(jù)；唾液1，5-AG 與并發(fā)癥的相關(guān)研究報道較少，應(yīng)進(jìn)一步研究驗證其臨床價值。④糖尿病管理：未來，需依托更多不同類型的糖尿病患者開展驗證性研究，以確定1，5-AG 在改善健康和提升衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)效益方面的作用。⑤胰島分泌功能：1，5-AG 和β 細(xì)胞功能的潛在機(jī)制尚不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，作為一種非經(jīng)典的血糖監(jiān)測標(biāo)志物，1，5-AG 在糖尿病的各個方面都顯示出了巨大的潛力，可有效補(bǔ)充HbA1c 和GA，從而構(gòu)建更加完善的血糖監(jiān)測體系，有效提高糖尿病患者的管理質(zhì)量。1，5-AG 在唾液和其他體液中的價值仍有待進(jìn)一步研究，未來需進(jìn)行大樣本前瞻性臨床研究以明確1，5-AG 在糖尿病患者中的檢測及預(yù)后價值，從而更好地應(yīng)用于糖尿病患者的個體化診療。