許路陽 李 靖 張國俊

鄭州大學第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，河南鄭州 450052

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syn-drome，ARDS）是各種因素引起的，表現(xiàn)為一周以內(nèi)出現(xiàn)的進行性呼吸困難及難治性低氧血癥為主的臨床綜合征。ARDS 預(yù)后差，中重度ARDS 患者死亡率達45%[1-3]。因此，尋找有效的預(yù)后標志物，對臨床治療尤為重要。ARDS 與全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激密切相關(guān)[4]。紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）可反映體內(nèi)炎癥及氧化應(yīng)激的程度[5-6]。RDW 與多種疾病的預(yù)后相關(guān)[7-8]，包括ARDS。白蛋白（albumin，ALB）影響血漿膠體滲透壓及肺血管通透性，可監(jiān)測ARDS 的嚴重程度并與預(yù)后相關(guān)[9-10]。紅細胞分布寬度與白蛋白比值（RDW/ALB ratio，RAR）可同時反映疾病的炎癥反應(yīng)程度及營養(yǎng)狀況，RAR 作為一種新的預(yù)后指標已被證實與乙型肝炎肝硬化及冠心病患者的預(yù)后相關(guān)[11-12]，而其與ARDS 預(yù)后相關(guān)性的研究較少。本研究主要研究RAR 對ARDS 患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月至2020 年10 月就診于鄭州大學第一附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）的ARDS 患者。納入標準：符合2012 年的柏林定義[13]，即在已知誘因后，新出現(xiàn)的或原有呼吸系統(tǒng)癥狀加重后1 周內(nèi)發(fā)?。恍夭坑跋駥W上出現(xiàn)雙肺透亮度減低且不能完全用胸腔積液、肺不張及肺結(jié)節(jié)來解釋；肺水腫的原因，不能用心力衰竭及液體負荷過多解釋的呼吸衰竭，如沒有危險因素，需要客觀評估（如超聲心動圖）以排除靜水壓升高引起的肺水腫；出現(xiàn)低氧血癥。排除標準：年齡＜18 歲；中重度貧血（血紅蛋白＜60 g/L）；血液系統(tǒng)腫瘤；ICU 住院時長＜48 h；嚴重肝腎功能不全；臨床資料不完整。本研究為回顧性研究，患者信息均為匿名。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集的資料包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾?。ㄍ饪菩g(shù)后、重癥肺炎、膿毒癥）、實驗室檢查[RDW、ALB、中性粒細胞與淋巴細胞計數(shù)比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）]、乳酸、降鈣素 原（procalcitonin，PCT）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、降鈣素原與白蛋白比值（PCT/ALB ratio，PAR）、急性生理學與慢性健康狀況（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）評分、28 d 轉(zhuǎn)歸情況等。實驗室檢查為入ICU 24 h 內(nèi)的最差值。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0、Medcalc 19.0 及GraphPad Prism 8.3.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t 檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。Cox 回歸分析28 d 死亡的危險因素，受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）計算曲線下面積（area under the curve，AUC）評價RAR 的預(yù)測價值，Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

納入ARDS 患者105 例，死亡組59 例，生存組46 例，28 d 死亡率為56.19%。死亡組年齡、APACHEⅡ評分、乳酸、RDW、BUN、PCT、NLR、RAR、PAR 高于生存組，ALB 低于生存組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 生存組與死亡組基本資料比較

2.2 28 d 死亡的單因素與多因素Cox 回歸分析

將差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）的變量進行單因素Cox 回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡、乳酸、RDW、ALB、PCT、RAR、PAR 與患者28 d 死亡相關(guān)（P ＜0.05）。把單因素分析有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）的變量納入多因素分析，共線性分析發(fā)現(xiàn)RAR（VIF=15.23）、PCT（VIF=19.64）、PAR（VIF=22.20）與各變量間存在共線性，由于RAR 由RDW 與ALB 構(gòu) 成，PAR 由PCT 與ALB構(gòu)成，刪除RDW、ALB 及PCT 后各變量間不存在共線性。將年齡、乳酸、RAR、PAR 納入COX 多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，RAR 是患者28 d 死亡的獨立危險因素（HR=3.06，P ＜0.05）。見表2。

表2 28 d 死亡率的單因素與多因素Cox 回歸分析

2.3 28 d 死亡的預(yù)測因子

采用年齡、乳酸、RAR、PAR 及各項聯(lián)合進行ROC分析見圖1～2。聯(lián)合年齡、RAR、PAR 的ROC 分析顯示AUC 為0.826（95%CI：0.740～0.893，P ＜0.001），再聯(lián)合RAR 后發(fā)現(xiàn)AUC 增大為0.899（95%CI：0.824～0.949，P ＜0.001），差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.480，P=0.013）。見表3。

表3 各指標預(yù)測28 d 死亡率的ROC 分析

3 討論

ARDS 是呼吸系統(tǒng)危重癥，中重度的患者死亡率達45%[1]。因此早期識別危重患者，盡早實施干預(yù)降低死亡率尤為重要。臨床多利用APACHE Ⅱ[14]等評分判斷疾病預(yù)后，但該評分復(fù)雜且花費大，本研究采用計算簡便、經(jīng)濟的指標預(yù)測ARDS 的預(yù)后。

ARDS 是肺內(nèi)炎癥性疾病，組織病理學表現(xiàn)為急性炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺泡毛細血管屏障破壞，繼而出現(xiàn)水腫、炎癥細胞聚集、透明膜形成及間質(zhì)纖維化[15-17]。研究發(fā)現(xiàn)在脂多糖誘導(dǎo)的ARDS 小鼠模型中，激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1 可緩解ARDS 小鼠肺部的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，減輕肺損傷的程度[18]。因此炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激在ARDS 的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

RDW 是反映紅細胞體積分布的指標，可反映體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度[19]。ARDS 全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激可影響RDW 的大小，但目前缺乏研究證實兩者間病理生理機制。研究發(fā)現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)及其釋放的細胞因子可影響骨髓的造血功能、紅細胞內(nèi)鐵代謝及紅細胞的成熟，導(dǎo)致RDW 升高[20]。氧化應(yīng)激會降低紅細胞的壽命，將一些大的未成熟的紅細胞釋放到外周血，使RDW 升高[21]。因此RDW 可反映ARDS 體內(nèi)的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激程度，從而預(yù)測其預(yù)后。ALB 可反映患者營養(yǎng)狀況，也是血漿膠體滲透壓的主要決定因素[22]。ARDS 肺泡毛細血管屏障破壞，血管壁通透性增高，患者出現(xiàn)低蛋白血癥時，血漿膠體滲透壓降低，加劇了肺泡腔及肺間質(zhì)的水腫，加重了肺損傷。研究發(fā)現(xiàn)ALB 與ARDS 肺損傷程度呈負相關(guān)，可能與其能維持血漿膠體滲透壓、血流動力學穩(wěn)定及緩解氧化應(yīng)激相關(guān)[9]。因此ALB 可通過多種途徑影響ARDS 的預(yù)后。

RAR 是RDW 與ALB 的比值，可同時反映ARDS全身炎癥反應(yīng)程度及營養(yǎng)狀況，相比于單一的RDW[23]、ALB[22]，RAR 可較為全面地反映疾病發(fā)展狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)死亡組的RAR 高于生存組，多因素COX 回歸分析提示，RAR 與ARDS 預(yù)后獨立相關(guān)，且不受年齡、乳 酸、PAR 影 響。ROC 分 析 顯 示RAR 的AUC 為0.829，提示RAR 對ARDS 28 d 預(yù)后有較好的預(yù)測價值，進一步聯(lián)合年齡、乳酸、PAR、RAR 進行ROC 分析，發(fā)現(xiàn)與不聯(lián)合RAR 時比較，AUC 顯著增加，證實了RAR 的預(yù)測價值。PAR[24]也可反映ARDS 的炎癥反應(yīng)程度，但ROC 分析顯示RAR 的AUC 較大，預(yù)測效果較好。乳酸可作為膿毒癥的預(yù)后指標[25]，本研究中多因素COX 回歸分析發(fā)現(xiàn)，乳酸是ARDS 患者28 d 死亡的獨立危險因素，但乳酸的AUC 低于RAR。相較于APACHE Ⅱ等一些復(fù)雜的評分系統(tǒng)，RAR 需要的計算指標較少且為入院常規(guī)檢查。另外RDW 與ALB會受到貧血及肝腎功能的影響，本研究排除了中重度貧血、血液系統(tǒng)腫瘤及嚴重肝腎功能不全的患者，且生存組與死亡組的血紅蛋白、肝腎功能比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），減少了誤差。因此，RAR 作為ARDS 患者的預(yù)后指標有一定的臨床實用價值，可為臨床醫(yī)師決策提供參考。

本研究存在一定的局限性，本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少且隨訪期短，且未進行根據(jù)病因分類的亞組分析。RAR 由入ICU 24 h 內(nèi)的最差值計算所得，沒有監(jiān)測其連續(xù)變化的過程及趨勢。

綜上所述，RAR 是ARDS 患者28 d 死亡的獨立危險因素，對ARDS 患者28 d 死亡率有較好的預(yù)測價值，RAR＞0.50 的ARDS 患者28 d 死亡率更高。