楊貽蘭，趙 旭，陳星星，汪宣伊，金愷睿，章 真，邵志敏，郭小毛，俞曉立

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.上海市放射腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinomainsitu，DCIS）是一種病變局限在乳腺導(dǎo)管內(nèi)的非浸潤(rùn)性腫瘤，總體預(yù)后較好［1］。隨著鉬靶X線篩查的普及，DCIS的發(fā)病率顯著升高，目前約占中國(guó)新發(fā)乳腺癌病例的20%［2-3］。DCIS的治療以手術(shù)為主，20世紀(jì)90年代前，全乳切除術(shù)是主流的治療方式［4］。隨著NSABP B-17和EORCT 10853等臨床試驗(yàn)［5-6］的開(kāi)展，保乳手術(shù)（breastconserving surgery，BCS）聯(lián)合術(shù)后放療逐漸取代全乳切除術(shù)，成為主要的治療方式。目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)［5-9］表明，BCS后的輔助放療可以降低約50%的局部復(fù)發(fā)，由此奠定了放療在DCIS治療中的地位。對(duì)于內(nèi)分泌治療，一項(xiàng)基于NSABP B-24的回顧性臨床研究［10］證實(shí)，接受他莫昔芬治療可顯著地降低雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性DCIS患者術(shù)后乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.58，95% CI：0.4～0.8，P=0.001 5）。關(guān)于抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的靶向治療，NSABP B-43研究［11］探索了放療聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)比單純放療在預(yù)防HER2陽(yáng)性DCIS患者同側(cè)復(fù)發(fā)中的作用，結(jié)果顯示，放療聯(lián)合曲妥珠單抗可以降低約19%的同側(cè)乳房?jī)?nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比為0.81，95% CI：0.56～1.17，P=0.26）。目前抗HER2靶向治療在DCIS中的價(jià)值尚不明確，仍有待進(jìn)一步的觀察研究?，F(xiàn)有的DCIS治療策略主要基于歐美大型隨機(jī)對(duì)照研究，本研究旨在探索中國(guó)人群中DCIS患者的臨床特征、復(fù)發(fā)模式和預(yù)后因素，以便優(yōu)化臨床決 策。

1 資料和方法

1.1 研究人群

回顧性分析2008年1月—2017年1月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療、病理學(xué)檢查確診為單純DCIS、病理學(xué)分期為pTisN0M0的1185例患者的病歷資料。排除既往確診過(guò)惡性腫瘤、伴有微浸潤(rùn)、病理學(xué)診斷為佩吉特病、接受過(guò)新輔助治療、隨訪時(shí)間小于3個(gè)月的患者。本研究通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批 準(zhǔn)。

1.2 病理學(xué)指標(biāo)

本研究通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)激素受體（hormone receptor，HR）和HER2狀態(tài)。HR陽(yáng)性指ER陽(yáng)性細(xì)胞的百分比≥1%或孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽(yáng)性細(xì)胞的百分比≥20%，HR陰性指ER陽(yáng)性細(xì)胞的百分比＜1%且PR陽(yáng)性細(xì)胞的百分比＜20%［12］。HER2免疫組織化學(xué)結(jié)果為0或1+視為HER2陰性，結(jié)果為3+視為HER2陽(yáng)性，結(jié)果為2+且進(jìn)行熒光原位雜交（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)的以FISH結(jié)果為準(zhǔn)。由于HER2狀態(tài)在DCIS中的治療和預(yù)后價(jià)值尚不明確，多數(shù)免疫組織化學(xué)分析結(jié)果為2+的患者并未進(jìn)行FISH檢測(cè)，這部分病例則視為HER2狀態(tài)不詳。

1.3 研究終點(diǎn)

本研究的主要研究終點(diǎn)為無(wú)局部復(fù)發(fā)生存（local recurrence-free survival，LRFS）和無(wú)病生存（disease-free survival，DFS）。局部區(qū)域復(fù)發(fā)包括局部復(fù)發(fā)和區(qū)域復(fù)發(fā)，前者指同側(cè)胸壁、乳房的復(fù)發(fā)，后者指同側(cè)腋窩、內(nèi)乳淋巴結(jié)和鎖骨上下淋巴引流區(qū)的復(fù)發(fā)。LRFS定義為從診斷日期開(kāi)始至局部區(qū)域復(fù)發(fā)或末次隨訪的時(shí)間。DFS定義為從診斷日期開(kāi)始至疾病發(fā)生進(jìn)展、死亡或末次隨訪的時(shí)間。次要研究終點(diǎn)為總生存（overall survival，OS），指從診斷日期開(kāi)始至任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

生存率通過(guò)Kaplan-Meier法計(jì)算，采用COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。由于次要研究終點(diǎn)多未達(dá)到，因此并未對(duì)OS進(jìn)行單因素和多因素分析。單因素分析中，P＜0.1的變量被納入多因素分析。由于DFS的單因素分析中，所有變量的P＞0.1，因此并未對(duì)DFS進(jìn)行多因素分析。采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床病理學(xué)特征和治療情況

納入分析的1185例患者的臨床病理學(xué)特征和治療情況見(jiàn)表1。腫瘤最大徑≤2.5 cm的患者占總病例數(shù)的77.6%，＞2.5 cm的患者占13.9%，8.5%的患者由于病變彌散，難以評(píng)估大小，腫瘤大小為不詳。核分級(jí)為低、中和高級(jí)別的患者分別占25.3%、46.2%和24.1%，另有4.3%的患者核分級(jí)不詳。經(jīng)歷了手術(shù)或二次擴(kuò)大切除后，99.1%的患者切緣為陰性，仍有0.9%的患者切緣為陽(yáng)性。手術(shù)方式以全乳切除+前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）為主，有51.5%的患者接受了此術(shù)式。接受全乳切除的患者中，約有11.0%（99/896）接受了乳房重建手術(shù)。接受BCS的患者中，73.4%（212/289）接受了輔助放療，放療方案包括：①全乳放療50 Gy/25次；② 全乳放療50 Gy/25次，瘤床加量10 Gy/5次；③全乳大分割放療40.05 Gy/15次；④ 部分乳腺放療39.9 Gy/15次；⑤ 部分乳腺放療38.5 Gy/10次。另有6例接受全乳切除的患者也進(jìn)行了放療，方案為胸壁放療50 Gy/25次。HR陽(yáng)性的患者中，67.5%（648/960）接受了內(nèi)分泌治療，治療藥物包括他莫昔芬、托瑞米芬和芳香化酶抑制劑。

表1 1185例DCIS患者的臨床病理學(xué)特征和治療情況Tab.1 Clinicopathological characteristics of and treatment 1185 DCIS patients ［n（%）］

2.2 生存和復(fù)發(fā)情況

納入分析的1185例患者整體的中位隨訪時(shí)間為61個(gè)月（3～150個(gè)月），5年OS率、LRFS率和DFS率分別為99.9%（95% CI：99.7%～100.0%）、98.7%（95%CI：97.9%～99.5%）和96.6%（95% CI：95.4%～97.8%），10年OS率、LRFS率和DFS率分別為99.5%（95% CI：99.3%～100.0%）、97.8%（95% CI：96.6%～99.0%）和90.5%（95%CI：86.6%～94.4%），生存曲線見(jiàn)圖1。3例患者在隨訪過(guò)程中死亡，其中2例死亡原因?yàn)槿橄侔?，?例死亡原因?yàn)槠渌麗盒阅[瘤。共發(fā)生50例治療失敗事件，包括局部區(qū)域復(fù)發(fā)16例、對(duì)側(cè)乳腺事件30例和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例，具體失敗模式見(jiàn)表2。對(duì)側(cè)乳腺事件是治療失敗的主要原因，占所有治療失敗事件的60%，其中原位癌18例、浸潤(rùn)性癌12例。局部區(qū)域復(fù)發(fā)中最常見(jiàn)的是同側(cè)乳房?jī)?nèi)復(fù)發(fā)，共11例，占所有治療失敗事件的22%。4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中，2例為骨轉(zhuǎn)移，2例為肺轉(zhuǎn)移。

表2 1185例DCIS患者的治療失敗模式Tab.2 Treatment failure patterns of 1185 DCIS patients

圖1 1185例DCIS患者的OS率、LRFS率和DFS率生存曲線Fig.1 OS rate,LRFS rate and DFS rate survival curves of 1185 DCIS patients

2.3 單因素和多因素預(yù)后分析

單因素分析未發(fā)現(xiàn)與LRFS和DFS有關(guān)的預(yù)后因素。多因素分析顯示，HER2陽(yáng)性（風(fēng)險(xiǎn)比為4.2，95% CI：1.2～15.5，P=0.029）是LRFS的不良預(yù)后因素。單因素和多因素分析結(jié)果詳見(jiàn)表3、4。

表3 1185例DCIS患者LRFS和DFS單因素預(yù)后分析Tab.3 Univariate prognostic analysis of LRFS and DFS in 1185 DCIS patients

表4 1185例DCIS患者LRFS多因素預(yù)后分析Tab.4 Multivariate prognostic analysis of LRFS in 1185 DCIS patients

3 討 論

隨著乳腺癌早期篩查的普及，中國(guó)DCIS的發(fā)病率逐漸升高。本研究回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的1185例DCIS患者的病理學(xué)特征、生存復(fù)發(fā)情況和相關(guān)預(yù)后因素，結(jié)果顯示，DCIS患者總體預(yù)后極好，5年OS率、LRFS率和DFS率分別為99.9%、98.7%和96.6%，10年OS率、LRFS率和DFS率分別為99.5%、97.8%和90.5%。隨訪期間共發(fā)生50例治療失敗事件，主要的失敗模式為局部區(qū)域復(fù)發(fā)（16/50）和對(duì)側(cè)乳腺事件（30/50）。術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)率低，僅為1.35%（16/1185），這一數(shù)值與RTOG 9804臨床試驗(yàn)［8］的結(jié)果大致相當(dāng)，在RTOG 9804臨床試驗(yàn)中，放療組的局部復(fù)發(fā)率為0.9%，而未放療組的局部復(fù)發(fā)率為6.7%（P＜0.001）。本研究患者局部復(fù)發(fā)較少的原因可能有以下幾點(diǎn)：①治療方案方面，接受全乳切除術(shù)的患者占總?cè)巳旱?5.6%（896/1185），而接受BCS的患者中，73.4%（212/289）進(jìn)行了輔助放療；② 病理學(xué)特征方面，77.6%（919/1185）的患者腫瘤最大徑≤2.5 cm，F(xiàn)uhrman核分級(jí)又以低中級(jí)別為主，僅有24.1%（286/1185）的患者腫瘤為高級(jí)別；③手術(shù)切緣方面，99.1%（1 174/1185）的患者切緣陰性。上述原因造成局部區(qū)域復(fù)發(fā)不是本研究的主要治療失敗事件，超過(guò)半數(shù)的治療失敗事件是對(duì)側(cè)乳腺事件，而早期乳腺癌試驗(yàn)協(xié)作組（Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group，EBCTCG）的一項(xiàng)meta分析［13］顯示，在接受了BCS加放療的DCIS患者中，對(duì)側(cè)乳腺事件只占所有乳腺事件的30%左右。

單因素分析顯示，HER2陽(yáng)性對(duì)LRFS的預(yù)后并沒(méi)有提示作用（P=0.098），而在排除混雜因素后進(jìn)行多因素分析顯示，HER2陽(yáng)性的患者LRFS更差（P=0.029），具有更高的局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)了該結(jié)論。Thorat等［14］在UK/ANZ DCIS臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上回顧性地評(píng)估了患者的HER2狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HER2陽(yáng)性可顯著增加同側(cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)（風(fēng)險(xiǎn)比為2.29，P＜0.000 1）和原位同側(cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)（風(fēng)險(xiǎn)比為2.90，P＜0.000 1）的風(fēng)險(xiǎn)。另外，將HER2狀態(tài)納入包括病理學(xué)特征和治療情況的預(yù)后模型中，可顯著提高該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度（P=0.000 5）。Han等［15］研究也發(fā)現(xiàn)，在接受過(guò)BCS的DCIS患者中，HER2陰性患者的5年LRFS率為84%，而HER2陽(yáng)性患者的5年LRFS率則只有65%（P=0.04）。HER2陽(yáng)性對(duì)不良預(yù)后的提示作用可能與其腫瘤自身的組織病理學(xué)特征有關(guān)。Di Cesare等［16］曾報(bào)道，HER2陽(yáng)性的DCIS腫瘤具有更高的Fuhrman核分級(jí)（P＜0.001），并與高的Ki-67增殖指數(shù)（P=0.003）相關(guān)。關(guān)于DCIS的抗HER2靶向治療，雖然NSABP B-43研究［11］并未獲得預(yù)期結(jié)果，但該研究證實(shí)了放療聯(lián)合曲妥珠單抗的安全性，并且發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療具有減少同側(cè)復(fù)發(fā)的趨勢(shì)。關(guān)于靶向治療在DCIS患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值可能需要篩選高危人群進(jìn)行進(jìn)一步研究。

本研究雖然病例數(shù)較大，但仍為回顧性研究，不可避免地具有選擇性偏倚和部分病例信息缺失。尤其是HER2狀態(tài)，本研究中多數(shù)免疫組織化學(xué)結(jié)果為2+的患者并未進(jìn)行FISH檢測(cè)，因此HER2狀態(tài)不詳?shù)幕颊吒哌_(dá)27.5%，這一部分信息的缺失很有可能使結(jié)果出現(xiàn)一定偏差。

綜上所述，在中國(guó)人群中，DCIS患者預(yù)后極好，局部復(fù)發(fā)率低，HER2陽(yáng)性的患者具有更高的局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但上述結(jié)果仍需大樣本或前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。