王宗慧，吳 濤，毛東鋒，薛 鋒，劉文慧，魚玲玲，白 海

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院全軍血液病中心，甘肅蘭州 730050

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，是漿細(xì)胞過度增殖所引起的一種惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，常見的臨床表現(xiàn)有骨骼破壞、感染、貧血、高鈣血癥、腎功能損傷、高黏滯綜合征、出血傾向、淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象、髓外浸潤(rùn)等。而以不明原因消瘦為首發(fā)臨床表現(xiàn)的MM不多見，近期本院血液病中心收治1例以不明原因消瘦為首發(fā)臨床表現(xiàn)的MM，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，49歲，因“體質(zhì)量進(jìn)行性下降2個(gè)月”于2018年7月11日入院?；颊哂?018年5月初無明顯誘因出現(xiàn)體質(zhì)量進(jìn)行性下降(2個(gè)月下降約7.5 kg)，未見骨痛、發(fā)熱，無鼻衄及牙齦出血，無多飲、多尿，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉，無心悸、多汗、脾氣暴躁等不適癥狀，未予以重視。后因癥狀進(jìn)行性加重，于2018年7月10日就診于當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院，門診尿常規(guī)檢查示：尿蛋白+，尿隱血+。肝腎功能檢查示：總蛋白147.8 g/L，球蛋白 118.9 g/L。2018年7月11日至本院就診，血常規(guī)檢查示：白細(xì)胞不分類，血紅蛋白(Hb) 95 g/L，平均紅細(xì)胞體積(MCV)105.9 fL，血小板計(jì)數(shù)(PLT)239×109/L。尿常規(guī)檢查示：尿隱血+、尿蛋白+。免疫全項(xiàng)示：免疫球蛋白(Ig)G 10 100 mg/dL。腹部超聲示：脾大(脾門處厚4.2 cm，肋下觸及)。生化全項(xiàng)示：估算的腎小球?yàn)V過率75.82 mL/min、β2微球蛋白8.63 mg/L、總蛋白140.1 g/L、清蛋白26.7 g/L、球蛋白113.4 g/L、鈣2.06 mmol/L、磷1.69 mmol/L、鈉130.2 mmol/L、肌酐100.0 μmol/L。24 h尿蛋白定量示：尿總蛋白2 581.5 mg/24 h。外周血細(xì)胞形態(tài)示：成熟紅細(xì)胞部分呈緡錢狀排列，細(xì)胞形態(tài)及分類未見異常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示：骨髓有核細(xì)胞增生極度活躍，漿細(xì)胞比例升高，原始漿細(xì)胞+幼稚漿細(xì)胞占30.4%，可見多核漿細(xì)胞。免疫分型示：異常漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的12%，表達(dá)CD38、CD56、CD138、cKappa，部分表達(dá)CD27。染色體核型未見異常。熒光原位雜交(FISH)示：MM預(yù)后基因篩查陰性。血清游離輕鏈檢查示：游離輕鏈κ 1 005 mg/L，游離輕鏈λ 7.54 mg/L，游離輕鏈κ/λ 133.289。血清蛋白電泳示：球蛋白82.0 g/L、γ區(qū)帶74.1%、β區(qū)帶2.8%、α2區(qū)帶3.2%、α1區(qū)帶1.4%、清蛋白18.5%。免疫固定電泳示：IgG陽性、κ輕鏈陽性。尿游離輕鏈?zhǔn)荆河坞x輕鏈κ>4 850 mg/L，游離輕鏈λ 10.5 mg/L，游離輕鏈κ/λ>462。診斷為“MM IgG型 κ輕鏈陽性 Ⅲ期 A組”。給予PAD方案(注射用硼替佐米 2.4 mg，第1、4、8、11天皮下注射；脂質(zhì)體多柔吡星40 mg，第1天靜脈滴注；地塞米松注射液40 mg，第1～4天，第8～11天靜脈滴注化療)，第一個(gè)療程結(jié)束后，復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示完全緩解骨髓象，體質(zhì)量較前增加2 kg，予以PAD方案重復(fù)治療一個(gè)療程，復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示完全緩解，體質(zhì)量較前增加5 kg。2018年8月21日、9月22日、10月24日給予PAD方案鞏固治療，療程順利。復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：MM治療后骨髓象完全緩解。免疫固定電泳：陰性。血常規(guī)正常。于2018年12月6—10日進(jìn)行細(xì)胞因子動(dòng)員，2018年12月10—11日進(jìn)行自體干細(xì)胞采集、凍存，計(jì)數(shù)單個(gè)核細(xì)胞(MNC)12.78×108/kg，CD45+CD34+細(xì)胞為18.4×106/kg。12月13日轉(zhuǎn)入無菌間開始進(jìn)行馬法蘭(第1天150 mg；第2天200 mg)單藥預(yù)處理。2018年12月17日復(fù)蘇、回輸自體干細(xì)胞，活細(xì)胞占90%，MNC為11.5×108/kg，CD45+CD34+細(xì)胞為16.56×106/kg。常規(guī)給予保肝、止血、輸成分血、刺激因子等對(duì)癥支持治療。5 d后復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)<0.5×109/L、PLT<20×109/L。根據(jù)移植指南，中性粒細(xì)胞>0.5×109/L提示粒細(xì)胞植活，9 d后復(fù)查WBC 3.11×109/L，中性粒細(xì)胞2.14×109/L。10 d后病情平穩(wěn)轉(zhuǎn)出無菌間。移植后病情穩(wěn)定，復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)呈持續(xù)緩解狀態(tài)。2021年8月25日復(fù)查免疫固定電泳：陰性。Ig檢測(cè)示：IgG為974 mg/dL(正常參考范圍為860～1 740 mg/dL)，目前患者病情平穩(wěn)，口服沙利度胺片每次100 mg，1 d 1次維持治療中，本院血液病中心門診隨訪中，患者疾病治療后體質(zhì)量隨時(shí)間(12個(gè)月內(nèi))變化趨勢(shì)見圖1。

圖1 患者治療后體質(zhì)量隨時(shí)間(12個(gè)月內(nèi))變化趨勢(shì)

2 討 論

MM是漿細(xì)胞異常增殖引起的惡性腫瘤，主要以骨髓內(nèi)漿細(xì)胞惡性增殖并浸潤(rùn)髓外軟組織為主要表現(xiàn)，當(dāng)出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病變時(shí)，主要表現(xiàn)出雙側(cè)對(duì)稱性遠(yuǎn)端感覺障礙及運(yùn)動(dòng)障礙。MM的發(fā)病率為2/100 000～3/100 000，男女發(fā)病率比約為1.60∶1.00，多數(shù)患者發(fā)病年齡>40歲，病因暫不明確，但有報(bào)道顯示可能MM發(fā)病與遺傳、環(huán)境因素、化學(xué)物質(zhì)、病毒感染、慢性炎癥及抗原刺激等密切相關(guān)。按照血清M蛋白成分的不同可將本病分為IgG、IgA、IgM、IgD、IgE型、輕鏈型、非分泌型及雙克隆免疫球蛋白型8種類型。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查及組織病理活檢是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床確診難點(diǎn)在于癥狀無特異性，以及醫(yī)師需對(duì)骨髓穿刺檢查進(jìn)行必要性評(píng)估，部分患者對(duì)骨髓穿刺存在不同程度的畏懼，不接受該檢查。MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥10%，或者是骨髓活檢為漿細(xì)胞瘤。(2)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示骨髓中克隆性漿細(xì)胞≥60%。(3)受累/非受累血清游離輕鏈的比值≥100。(4)影像學(xué)檢查顯示一處以上局灶性的病變。(5)高鈣血癥，血鈣>2.75 mmol/L。(6)出現(xiàn)腎功能不全，血肌酐>177 μmol/L。(7)貧血，Hb低于正常值下限的20 g/L，或者<100 g/L。(8)出現(xiàn)骨病。骨病是通過X線片、CT、PET-CT發(fā)現(xiàn)一處或多處溶骨性的骨損傷。滿足第1點(diǎn)及第2～8點(diǎn)中的任何一點(diǎn)可以診斷[1]。

該患者以“體質(zhì)量進(jìn)行性下降(2個(gè)月下降約7.5 kg)”為首發(fā)臨床表現(xiàn)就診，首先考慮該患者是否為非器質(zhì)性病變所致，了解該患者每天通過飲食所攝入的總量較之前是否有所減少，了解近期營(yíng)養(yǎng)成分是否發(fā)生變化，其中多攝入的有效成分是否減少，如患者近期是否由于減肥，采取少吃或者不吃的方法來使體質(zhì)量下降，是否有通過體能訓(xùn)練來消耗脂肪等能量物質(zhì)，是否有生活、工作、運(yùn)動(dòng)等規(guī)律、強(qiáng)度的變化，通過分析以上因素了解、排除了非器質(zhì)性病變導(dǎo)致的體質(zhì)量減低。其次考慮患者器質(zhì)性病變所導(dǎo)致的消瘦，以及內(nèi)分泌及代謝疾病所導(dǎo)致的進(jìn)行性消瘦。查免疫全項(xiàng)提示：IgG 10 100 mg/dL(正常參考范圍為860～1 740 mg/dL)。生化全項(xiàng)示：β2微球蛋白8.63 mg/L(正常參考范圍為1.01～2.97 mg/L)，此時(shí)高度懷疑為漿細(xì)胞疾病。最后通過詢問病史、體檢、分析臨床表現(xiàn)，以及血常規(guī)、生化全項(xiàng)、免疫全項(xiàng)、外周血細(xì)胞形態(tài)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、免疫分型、染色體核型、FISH等輔助檢查綜合考慮為血液系統(tǒng)疾病中的“MM IgG型κ輕鏈陽性Ⅲ期A組”，此類患者早期除有骨痛、溶血、貧血等癥狀外，還以排出蛋白尿?yàn)橹饕卣?，此類患者若早期不查明蛋白尿的性質(zhì)，極易按腎病診治而造成誤診，失去早期治療的時(shí)機(jī)。因此，此類患者出現(xiàn)蛋白尿時(shí)，應(yīng)做M蛋白鑒定、血蛋白電泳、尿蛋白電泳、免疫固定電泳排查，提高輕鏈型MM的檢出率，為患者贏得最佳的治療時(shí)機(jī)[2]。當(dāng)患者以不明原因消瘦來院就診時(shí)，最先考慮有無結(jié)核、消化道潰瘍等常見疾病，通過檢驗(yàn)去驗(yàn)證猜想，當(dāng)各種檢驗(yàn)指標(biāo)暫不支持臨床醫(yī)生想法時(shí)，再?gòu)漠?dāng)前的檢查結(jié)果中去尋找不常見疾病，如腫瘤、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等。

MM早期癥狀存在多樣性、隱匿性、無特異性的特點(diǎn)，患者可能就診于臨床各個(gè)科室，既往研究發(fā)現(xiàn)MM誤診率達(dá)55.13%[3]。臨床報(bào)道MM可能以貧血、乏力、腎損傷等非特異性癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[4]。無癥狀或無進(jìn)展的MM可以3個(gè)月復(fù)查一次；對(duì)有癥狀的MM應(yīng)采用系統(tǒng)治療，包括誘導(dǎo)、鞏固治療(含干細(xì)胞移植)及維持治療。早期無癥狀的MM是否應(yīng)該在確診后就進(jìn)行化療，或者等到出現(xiàn)癥狀后再進(jìn)行化療，還存在爭(zhēng)議。有研究報(bào)道，MM導(dǎo)致總?cè)饧紫僭彼?TT3)水平明顯升高，容易被誤診為甲狀腺疾病[5]。大多數(shù)患者表現(xiàn)為不明原因的骨痛，對(duì)于因瘤細(xì)胞破壞骨質(zhì)引起病理性骨折或椎體壓縮性骨折者，需要進(jìn)行骨固定手術(shù)或骨水泥治療。全面充分地評(píng)估患者病情對(duì)MM治療尤為重要，需對(duì)患者進(jìn)行全面的病史采集、體格檢查，以及對(duì)骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)的檢查，評(píng)估患者當(dāng)前的身體功能狀況，明確患者是生化復(fù)發(fā)，還是臨床或活動(dòng)后復(fù)發(fā)，還需了解早期治療后的疾病緩解程度及緩解持續(xù)時(shí)間，治療過程中有無特殊不良反應(yīng)及相關(guān)藥物不良反應(yīng)，是否適合造血干細(xì)胞移植等[6]。