董國(guó)鋒，蘇珍珍，王占科，胡 巍，李 楠，袁建新

1.寧波美康盛德醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所，浙江寧波 315040；2.河北北方學(xué)院檢驗(yàn)學(xué)院，河北張家口 075000；3.上海德達(dá)醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 201702；4.上海德達(dá)醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 201702

血脂異常是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的重要致病因素[1]。既往識(shí)別CHD患者風(fēng)險(xiǎn)的方法僅限于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的評(píng)估，以致相當(dāng)比例的臨床CHD患者LDL-C控制達(dá)標(biāo)后仍出現(xiàn)心血管疾病進(jìn)展[2]。殘余脂蛋白膽固醇(RLP-C)是甘油三脂(TG)經(jīng)過(guò)極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)代謝后的產(chǎn)物[3]。近期研究也證實(shí)TG代謝后的RLP-C也是導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[4]。基于細(xì)胞水平的機(jī)制研究已經(jīng)確定RLP-C能導(dǎo)致動(dòng)脈硬化進(jìn)展[5]。國(guó)外文獻(xiàn)曾報(bào)道，RLP-C升高導(dǎo)致炎性反應(yīng)增加的作用遠(yuǎn)大于LDL-C[6]。相關(guān)臨床研究也證實(shí)RLP-C升高導(dǎo)致的心血管風(fēng)險(xiǎn)不亞于LDL-C[7]。甘油三酯葡萄糖乘積(TyG指數(shù))由ln[TG(mg/dL)×FBG(mg/dL)/2]計(jì)算得出，F(xiàn)BG為空腹血糖[8]。一項(xiàng)Meta分析研究證實(shí)，TyG指數(shù)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病密切相關(guān)，并且具有一定預(yù)測(cè)心血管疾病預(yù)后的價(jià)值[9]。RLP-C是一類富含TG的脂蛋白所攜帶的膽固醇總和，TG升高也是導(dǎo)致RLP-C升高的主要原因[10]。而有研究表明果糖升高能影響RLP-C清除[11]。此外，胰島素在TG代謝過(guò)程中發(fā)揮核心調(diào)控作用[12]。研究發(fā)現(xiàn)VLDL-C代謝主要受載脂蛋白CⅢ的調(diào)控[13]，而胰島素能抑制載脂蛋白CⅢ的表達(dá)[14]。因此，胰島素抵抗可能也是影響RLP-C水平的重要原因。研究也發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)具有反映新生兒胰島素抵抗的作用[8]。上述研究均提示RLP-C與TyG似乎具有一定關(guān)聯(lián)。本研究探討了RLP-C與TyG指數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)的相關(guān)性，以期為TyG指數(shù)預(yù)測(cè)心血管疾病預(yù)后提供新的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月至2020年9月就診于上海德達(dá)醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科的203例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：采用《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷2型糖尿病，患者有糖尿病癥狀(煩渴、多飲和難以解釋的體質(zhì)量減輕)，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，或有明確的糖尿病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期(1個(gè)月內(nèi))處于急性感染、外傷、手術(shù)狀態(tài)；(2)繼發(fā)因素導(dǎo)致血脂代謝異常(腫瘤、甲狀腺疾病、激素替代或抗結(jié)核治療等)；(3)近期(1個(gè)月內(nèi))服用過(guò)降脂藥物及影響血脂代謝的藥物；(4)肝腎功能不全；(5)臨床資料不全；(6)不配合本研究。按照RLP-C分組，60例RLP-C升高(≥0.78 mmol/L)者納入病例組，60例常規(guī)血脂檢測(cè)結(jié)果正常且RLP-C正常(<0.78 mmol/L)者納入對(duì)照組。血脂正常指血清總膽固醇(TC)在正常參考范圍(3.1～5.7 mmol/L)，TG在正常參考范圍( 0.4～1.7 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)在正常參考范圍(1.0～1.6 mmol/L)，LDL-C在正常參考范圍(0～3.4 mmol/L)[15]。兩組間一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過(guò)上海德達(dá)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書后進(jìn)行后續(xù)的研究。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 病例組和對(duì)照組均在空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血3.0 mL。采用酶法檢測(cè)FBG、肝腎功能；采用免疫比濁法檢測(cè)hsCRP、糖化血紅蛋白(HbA1c)，以上項(xiàng)目均在貝克曼AU480全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行檢測(cè)。血常規(guī)采用流式細(xì)胞法在希森美康2000i全自動(dòng)五分類血細(xì)胞分析儀上進(jìn)行檢測(cè)。甲狀腺功能、空腹胰島素(FINS)采用羅氏cobas e411電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)分析系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè)。TG采用貝克曼庫(kù)爾特AU480全自動(dòng)生化儀及其配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FBG×FINS)/22.5。RLP-C檢驗(yàn)由寧波美康盛德醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所血脂亞組分實(shí)驗(yàn)室采用垂直密度梯度離心全自動(dòng)血脂譜檢測(cè)(VAP)法檢測(cè)：留取患者血液標(biāo)本，離心后吸取血清裝入無(wú)菌尖底離心管中，將標(biāo)本保存至—80 ℃冰箱，剔除溶血標(biāo)本。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件、MedCalc軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(百分位數(shù))[M(P25，P75)]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman相關(guān)分析RLP-C與TyG指數(shù)、hs-CRP的相關(guān)性。以RLP-C為因變量，年齡、性別、吸煙史、高血壓史、BMI、TyG指數(shù)、hs-CRP等指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸，分析RLP-C的獨(dú)立影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較 病例組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TyG指數(shù)、hs-CRP 水平均高于對(duì)照組，HDL-C水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較[M(P25，P75)]

組別nFINS(mIU/L)HOMA-IRHbA1cTyG指數(shù)hs-CRP(mg/dL)對(duì)照組607.00(4.00,48.00)1.39(0.78,15.77)5.60(5.40,5.90)8.49(8.18,9.36)2.00(1.00,4.00)病例組6039.00(31.00,75.30)13.61(10.04,28.84)6.20(5.70,7.88)9.77(9.43,10.30)5.10(,2.35,9.43)Z5.145.545.427.414.42P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

2.2RLP-C與TyG指數(shù)、hs-CRP的相關(guān)性分析 2型糖尿病患者RLP-C與TyG指數(shù)、hs-CRP均呈顯著正相關(guān)(r=0.75，P<0.05；r=0.32，P<0.05)。見圖1、2。

圖1 TyG指數(shù)與RLP-C的相關(guān)性

圖2 hs-CRP與RLP-C的相關(guān)性

2.3RLP-C的影響因素分析 單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，BMI、HbA1c、FINS、FBG、HOMA-IR、hs-CRP、TG、TyG指數(shù)均為RLP-C的影響因素(P<0.05)。單因素Logistic回歸分析結(jié)果見表3。將單因素Logistic回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，TyG指數(shù)升高是RLP-C升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=45.2，95%CI=9.7～209.6，P<0.05)。

表3 RLP-C的單因素Logistic回歸分析

3 討 論

2型糖尿病人群的首要死亡原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心腦血管疾病[17]。糖尿病的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展一直被認(rèn)為主要與血糖控制不佳有關(guān)[18]，然而有研究表明，使用貝特類藥物進(jìn)行降TG治療能降低糖尿病患者心血管事件發(fā)生率[19]，這進(jìn)一步提示TG代謝異常也參與了糖尿病周圍血管病變的發(fā)生。然而在針對(duì)糖尿病心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)控制的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，改善TG代謝卻只能讓部分(TG>2.3 mmol/L且HDL-C<0.88 mmol/L)人群獲益[20]，TG代謝異常的致動(dòng)脈粥樣硬化作用一直備受質(zhì)疑。RLP-C水平升高是糖尿病患者典型特征，近期國(guó)外的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，降低代謝綜合征人群RLP-C能進(jìn)一步明顯降低心血管事件發(fā)生率，并弱化目前主流的降LDL-C治療收益[7]。這進(jìn)一步說(shuō)明改善糖尿病患者TG代謝異常的治療靶標(biāo)可能是RLP-C。雖然血糖升高與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，但在當(dāng)前TG預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)效果不佳的情況下[21]，TyG指數(shù)被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病密切相關(guān)，并且具有較好預(yù)測(cè)心血管疾病預(yù)后的價(jià)值[9]。大量研究表明，RLP-C與TyG指數(shù)之間可能存在相關(guān)性[10-11]。本研究中，病例組與對(duì)照組年齡、性別，吸煙、飲酒、高血壓史比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，病例組較對(duì)照組FBG、TG及TyG指數(shù)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究還通過(guò)Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),RLP-C與TyG指數(shù)呈顯著正相關(guān)(r=0.75，P<0.05)，單因素Logistic回歸分析顯示BMI、HbA1c、FINS、FBG、HOMA-IR、hs-CRP、TG、TyG指數(shù)為RLP-C的影響因素。多因素Logistic回歸校正血糖、TG等因素后，仍發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)升高為RLP-C升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=45.2，95%CI：9.7～209.6，P<0.05)。

臨床上RLP-C通常由公式計(jì)算得出，具體為RLP-C=TC—HDL-C—LDL-C[22]。研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)血脂檢測(cè)LDL-C包含中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)和脂蛋白a[LP(a)][23]。既往研究認(rèn)為RLP-C由IDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇3(VLDL3-C)共同構(gòu)成[24]，故通過(guò)常規(guī)血脂計(jì)算RLP-C可能存在誤差。近期臨床研究也證實(shí)了計(jì)算法與直接測(cè)量法之間檢測(cè)結(jié)果存在明顯差異[25]。炎性反應(yīng)貫穿了糖尿病發(fā)展的始終，炎性反應(yīng)也是動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心腦血管疾病斑塊穩(wěn)定性的重要評(píng)估因素。研究發(fā)現(xiàn)，RLP-C升高可能導(dǎo)致輕度的炎性反應(yīng)發(fā)生[6]，因此，RLP-C在心血管事件中的致病作用被重新認(rèn)識(shí)。有研究顯示，RLP-C是心血管事件剩余風(fēng)險(xiǎn)的主要組成部分[26]。本研究結(jié)果顯示，病例組hs-CRP水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且RLP-C與hs-CRP呈正相關(guān)(r=0.32，P<0.05)。本研究通過(guò)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，hs-CRP升高并非RLP-C升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示hs-CRP可能不是導(dǎo)致RLP-C升高的主要因素，與前述研究結(jié)果一致?？赡茉诒狙芯恐蠷LP-C的升高導(dǎo)致了輕度炎性反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，2型糖尿病人群RLP-C與hs-CRP、TyG指數(shù)呈正相關(guān)，TyG指數(shù)升高是2型糖尿病人群RLP-C升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。