李波，沈紅，方蜀翔，姚霞

（宜賓職業(yè)技術(shù)學(xué)院，四川 宜賓 644000）

4-羥基間苯二甲醛是一種重要的化工醫(yī)藥中間體。本文總結(jié)了多條反應(yīng)合成路線，擬以苯酚為原料，通過(guò)Vilsimer反應(yīng)合成之。

1 合成路線研究

1.1 以苯酚為原料

Chen WeiHua等[1]于2012年以苯酚、醋酸、烏洛托品為原料，發(fā)生Duff 醛基化反應(yīng)，回流狀態(tài)下反應(yīng)18 h得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率45%左右。

Thoer，A 等[2]用苯酚、氫氧化鈉、三氯甲烷通過(guò)Reimer-Tiemann 反應(yīng)，加熱狀態(tài)下反應(yīng)1 h，得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是此法的副產(chǎn)物較多，后處理分離困難，并且目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率不高。

Otsuka，Umezawa 等用苯酚與二氧化碳、3-硝基苯磺酸鈉、氫氧化鈉在一定壓力和溫度下得到目標(biāo)產(chǎn)物4-羥基間苯二甲醛。

1.2 以2-羥基-5-羥甲基苯甲醛為原料

Reichert，Hose 等采用2-羥基-5-羥甲基苯甲醛為原料，用硝酸進(jìn)行氧化，得到產(chǎn)物。

1.3 以（E）-3-（3-甲?；?4-羥基苯基）丙烯酸乙酯為原料

Lee，Seung Hwan 等2000 年發(fā)表研究，以（E）-3-（3-甲?；?4-羥基苯基）丙烯酸乙酯為原料，在二氯甲烷中，-78℃條件下，采用臭氧氧化法合成產(chǎn)物，此方法后處理簡(jiǎn)單，收率能達(dá)到95%。

1.4 以5-氯甲基-2-羥基苯甲醛為原料

Mei FuMing等2010年發(fā)表研究，以5-氯甲基-2-羥基苯甲醛為原料，在六亞甲四胺和醋酸溶液中加熱回流1 h，發(fā)生Sommelet 反應(yīng)，合成4-羥基間苯二甲醛，產(chǎn)品收率在60%左右。

1.5 以2-羥基-5-碘苯甲醛為原料

Lee，Seung Hwan 等[3]于2000 年以2-羥基-5-碘苯甲醛為原料，乙腈做溶劑，在醋酸鈀、97%三鄰甲苯基膦、三乙胺作用下反應(yīng)，然后再用臭氧在低溫環(huán)境下氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物。

1.6 以對(duì)羥基苯甲醛為原料

Huff Bret E等以對(duì)羥基苯甲醛為原料，在三氟乙酸中，加熱24 h，產(chǎn)品收率為41%。Stille John R 等[4]采用上述同樣的方法，反應(yīng)溫度控制在65℃～98℃，產(chǎn)品產(chǎn)率為39%。

另外，也有人采用對(duì)羥基苯甲醛在氫氧化鈉溶液中與三氯甲烷反應(yīng)合成4-羥基間苯二甲醛，或者用鄰羥基苯甲醛在氫氧化鈉、三氯甲烷中制備產(chǎn)物。

1.7 以1′，3′，3′-三甲基螺環(huán)[鉻烯-2，2′-吲哚啉]-6-碳醛為原料

Cho Young Jin 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在甲醇溶液中，采用臭氧氧化1′，3′，3′-三甲基螺環(huán)[鉻烯-2，2′-吲哚啉]-6-碳醛，在-78℃的低溫環(huán)境下，反應(yīng)5 min，可以合成4-羥基間苯二甲醛。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

DF-101S型集熱式磁力攪拌器；SHZ-DIII型水循環(huán)真空泵；烘箱。

苯酚；三氯氧磷；N，N-二甲基甲酰胺；無(wú)水乙醇；氫氧化鈉。

2.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

三口燒瓶中加入23 mL N，N-二甲基甲酰胺，冷卻至0℃，攪拌，控制溫度，緩慢滴加三氯氧磷28 mL，2 h滴加完畢，然后滴加溶解有4.7 g苯酚的N，N-二甲基甲酰胺50 mL，控制滴加速率。滴完以后，保持低溫4 h，升溫至50℃，繼續(xù)反應(yīng)4 h，TCL 監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，原料反應(yīng)完后，冷卻至室溫，攪拌狀態(tài)下，反應(yīng)液滴加到冰水中，用20%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH到6左右，析出淡黃色固體，抽濾，烘干得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)物用25%的乙醇-水溶液重結(jié)晶，得到白色目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率26.3%。ESIMS（m/z）：151[M+H]+。

3 結(jié)果與分析

3.1 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響（表1）

表1 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

通過(guò)Vilsimer 反應(yīng)制備芳香醛化合物，Vilsimer 試劑的制備在低溫環(huán)境下進(jìn)行，N，N-二甲基甲酰胺即作為溶劑，也作為反應(yīng)原料參與反應(yīng)。在苯環(huán)上接上一個(gè)醛基之后，由于醛基本身是吸電子基團(tuán)，所以第二個(gè)醛基連接苯環(huán)時(shí)需要升溫，但Vilsimer 試劑對(duì)溫度不穩(wěn)定，若溫度過(guò)高則所以整個(gè)反應(yīng)Vilsimer 試劑過(guò)量，并且溫度不能過(guò)高，若溫度過(guò)高則會(huì)導(dǎo)致Vilsimer 試劑分解。

3.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響（表2）

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

由表2看到，隨著反應(yīng)時(shí)間增加，反應(yīng)產(chǎn)率上升，特別是在第二階段的升溫反應(yīng)。由于第一個(gè)醛基對(duì)苯環(huán)電子的影響，第二個(gè)醛基連接苯環(huán)難度增加，若反應(yīng)時(shí)間過(guò)短，產(chǎn)率不高，效果不好。

3.3 反應(yīng)的后處理

反應(yīng)液冷卻至室溫后，將反應(yīng)液緩慢滴加到冰水中，保持滴加速率，使冰水溫度保持在0℃～5℃。反應(yīng)液滴加完畢后，在調(diào)節(jié)pH 過(guò)程中，同樣要保持滴加速率，保證低溫環(huán)境。pH 調(diào)節(jié)完畢后，靜置過(guò)夜，析出產(chǎn)物。

4 結(jié)論

綜上所述，以苯酚為原料，采用Vilsimer 反應(yīng)合成4-羥基間苯二甲醛，反應(yīng)條件相對(duì)來(lái)說(shuō)容易實(shí)現(xiàn)，且原料成本不高，但是由于Vilsimer 試劑對(duì)溫度敏感，受熱容易分解，對(duì)苯環(huán)上第二個(gè)醛基的連接有一定難度，導(dǎo)致產(chǎn)率不高。