康子曼 楊聃琳 綜述 孫建男 審校

目前，女性乳腺癌已超過肺癌成為最常見的癌癥，嚴重影響全球女性健康[1]。紋理分析是影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)提取的分支，通過特定的后處理軟件，可以獲取更多人眼無法識別的信息，并與腫瘤內(nèi)部性質(zhì)及腫瘤內(nèi)外微環(huán)境建立一定的聯(lián)系。由于生物醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域的實質(zhì)性進展，使更多的醫(yī)生關(guān)注到影像組學(xué)的臨床有效性。這種持續(xù)的關(guān)注促進了紋理分析技術(shù)的發(fā)展，運用磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)圖像中所提取的紋理參數(shù)來詮釋組織特征和病理特征，是紋理分析的基本研究方向。乳腺MRI被廣泛用于觀察高?；颊摺⒃u估新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)治療效果及復(fù)發(fā)情況，與乳腺鉬靶或超聲檢查聯(lián)合應(yīng)用能夠顯著提高乳腺癌的識別效果。此外，乳腺MRI也是診斷疑似乳腺病變的既定技術(shù)。本文就乳腺MRI圖像紋理分析在鑒別乳腺病灶良惡性、乳腺癌分子亞型和預(yù)測NAC療效中的作用進行綜述。

1 紋理分析的概念及可重復(fù)性研究

紋理分析旨在高通量提取感興趣區(qū)(Region of interest，ROI)內(nèi)的圖像紋理信息。紋理分析是從圖像采集開始，既可手動識別也可半自動或自動識別和分割。分割后的特定區(qū)域被重建為三維空間，然后轉(zhuǎn)換為體素。研究者使用特定的軟件從該區(qū)域中提取篩選出定量的特征參數(shù)，并用統(tǒng)計分析方法進行描述[2]。統(tǒng)計分析法是醫(yī)學(xué)影像常用的方法，一階統(tǒng)計主要根據(jù)ROI的像素灰度分布情況，通過計算每個灰度強度值的像素數(shù)的頻率計數(shù)生成灰度直方圖[3]。二階統(tǒng)計主要利用灰度共生矩陣(Gray levelco-occurrence matrix，GLCM)描述ROI內(nèi)相鄰像素值，目前也是推動MRI紋理特征發(fā)展的主要技術(shù)。高階統(tǒng)計利用相鄰像素差分矩陣描述ROI內(nèi)3個或更多像素分布的空間關(guān)系，反映中心體素和周圍相鄰體素之間的強度變化的差異和關(guān)系[4-5]。由于高階參數(shù)更加復(fù)雜多樣、包含更多圖像結(jié)構(gòu)和相位特征，限制其在臨床普遍應(yīng)用。

可重復(fù)性是紋理分析發(fā)展的關(guān)鍵步驟，軟件的廣泛異質(zhì)性以及不同研究中使用的紋理分析特征的可變性等均是影響紋理分析可重復(fù)性的因素[6]。Yamashita等[7]納入在兩周內(nèi)接受CT增強掃描的37例患者圖像，通過計算一致性相關(guān)系數(shù)進行量化每名患者在相同掃描條件下不同的放射科醫(yī)生、不同的掃描條件下相同的放射科醫(yī)師和不同的掃描條件下不同的放射科醫(yī)生的可重復(fù)性。最終結(jié)果表明可重復(fù)性更大程度上受掃描條件變化的影響，而紋理特征及其他影像學(xué)特征則具有可重復(fù)性。

2 鑒別乳腺腫瘤良惡性

乳腺MRI圖像紋理分析在診斷良惡性病變中具有較高的準確性，并可輔助常規(guī)影像檢查對疑似病灶進行診斷及評估其異質(zhì)性，因而被應(yīng)用于臨床及更復(fù)雜的診斷。在紋理分析研究中常用的方法是動態(tài)增強磁共振成像(DCE-MRI)和擴散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging，DWI)。Holli等[8]利用DCE-MRI方法探索了紋理參數(shù)鑒別乳腺癌良惡性的效能。從乳腺病灶圖像中提取的紋理特征，分類準確率為80%～100%。DCE-MRI的另一種方法是從早期增強時相、早期增強后和病灶-實質(zhì)背景信號強化比值的參數(shù)模型中提取紋理參數(shù)[9]。從病灶-實質(zhì)背景信號強化比值的參數(shù)模型中提取紋理特征獲得的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(Area under curve，AUC)為0.922，與早期增強后(AUC=0.906)相似，并且在統(tǒng)計學(xué)上高于早期增強時相模型(AUC=0.767)。因此，乳腺癌DCE-MRI紋理分析可以視為乳腺癌診斷的輔助工具。Parekh等[10]使用MRI圖像紋理特征與定量的紋理特征值相關(guān)聯(lián)來可視化和解釋MRI圖像，其目的是研究紋理參數(shù)和不同乳腺組織之間的相關(guān)性。熵，即圖像紋理的不均勻性和熵的放射學(xué)特征，在區(qū)分良惡性腫瘤具有重要價值，說明了腫瘤和血管位置的異質(zhì)性。Wang等[11]對70例患者的DWI圖像進行紋理分析，研究發(fā)現(xiàn)能量(P=0.014)、對比度(P=0.019)、相關(guān)度(P=0.010)和熵(P=0.007)對良惡性病變的鑒別效果均具有統(tǒng)計學(xué)意義，其中熵和對比度越高，反映腫瘤組織成份越復(fù)雜，異質(zhì)性越強；相關(guān)性和能量越低，表明病灶分化程度越低，侵襲性更強?；诓煌亩鄥?shù)MRI模式，Jiang等[12]結(jié)合了形態(tài)學(xué)、動力學(xué)特征和表觀擴散系數(shù)值(ADC)，將腫塊型乳腺病灶的良惡性鑒別準確率提高到90%。由此可見，紋理分析能夠用于評估乳腺腫瘤的良惡性，具有較高的診斷準確性。

3 評價乳腺癌分子分型

乳腺MRI紋理分析在乳腺癌診斷中有廣泛應(yīng)用前景，在此基礎(chǔ)上紋理分析被用來進一步判斷乳腺分子亞型，其有助于判斷不同亞型的疾病發(fā)展過程和臨床結(jié)果，并為臨床醫(yī)生在治療方法制定及預(yù)后上提供更多信息。目前，臨床運用免疫組化方法將乳腺癌分為4種分子亞型[13]，分別為Luminal A型(ER/PR+，HER2-)、Luminal B型(ER/PR+，HER2+)、HER2過表達型(ER/PR-，HER2+)及三陰性型(ER/PR-，HER2-)乳腺癌。

乳腺癌具有高度異質(zhì)性，不同分子亞型對周圍侵襲性不同。Li等[14]研究證明基于MRI圖像的熵(P=0.04)和分子亞型(P=0.02)可以預(yù)測浸潤性乳腺癌的分子亞型。熵可以直接或間接地反映腫瘤內(nèi)部的生長模式，一般來說熵值與ROI內(nèi)紋理復(fù)雜程度呈正相關(guān)，熵值越高代表其紋理越復(fù)雜。Wang等[15]對51例乳腺癌患者DCE-MRI圖像進行全腫瘤紋理分析，發(fā)現(xiàn)受體陽性型(HR+，Luminal A型和Luminal B型)乳腺癌的熵比受體陰性(HR-)型乳腺癌的熵更低；激素受體陰性(HR-)型乳腺癌細胞呈無序狀態(tài)的散亂連接，細胞分化程度也較低，紋理也更復(fù)雜。有文獻報道稱除了熵值，偏度和峰度也是區(qū)分乳腺癌分子亞型的預(yù)測因子[16]。王卉等[17]研究發(fā)現(xiàn)峰度、偏度和熵可有效區(qū)分Luminal A型和Luminal B型乳腺癌患者，AUC分別為0.832、0.859和0.891(P<0.01)，其中Luminal A亞型乳腺癌的峰度低于Luminal B亞型。峰度則通常被認為是描述腫瘤不均質(zhì)性的生物標(biāo)志物[18]，其與治療有效性呈負相關(guān)[19]。符合Luminal A型僅需要內(nèi)分泌治療，且預(yù)后較好，而Luminal B型通常需要進行化療和內(nèi)分泌治療。在針對Luminal B型乳腺癌MRI紋理分析研究中，Holli-Helenius等[20]采用Madza軟件提取基于灰度共生矩陣(GLCM)的紋理特征，結(jié)果顯示和熵、和方差紋理參數(shù)在區(qū)分Luminal A和Luminal B亞型中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且Luminal B型內(nèi)具有與表達腫瘤異質(zhì)性相關(guān)性更強的參數(shù)。三陰性型乳腺癌相較于非三陰性型發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的概率更大，具有局部復(fù)發(fā)早、全身轉(zhuǎn)移快和整體預(yù)后差的特點。王春華等[21]回顧性分析提取全腫瘤藥代動力學(xué)及增強圖像的影像組學(xué)特征，建立了能夠區(qū)分三陰性型與非三陰性型的預(yù)測模型，結(jié)果顯示鑒別的準確度和AUC分別為84.7%和0.913。雖然以上研究表明基于乳腺MRI的紋理分析在預(yù)測乳腺癌分子亞型方面具有一定價值，但其直接生物學(xué)解釋及機制還存在一定爭議，需要進一步的探索。

隨著研究的不斷深入，研究者們發(fā)現(xiàn)通過對擴增乳腺癌瘤周基質(zhì)區(qū)進行紋理分析的方法，能為判斷乳腺癌不同分型提供更多參考信息。Wang等[22]基于腫瘤和周圍實質(zhì)DCE-MRI生成的藥代動力學(xué)參數(shù)圖中提取紋理特征用于識別三陰性乳腺癌，結(jié)果表明腫瘤及其周圍實質(zhì)的紋理特征可反映更具侵襲性的乳腺癌亞型，三陰性型與其他亞型鑒別時AUC達到0.782。Zhang等[23]回顧性分析了442例乳腺癌患者動態(tài)增強早期圖像，將乳腺圖像分割成由腫瘤和周圍基質(zhì)組成的區(qū)域，并分別提取放射組學(xué)特征，以預(yù)測浸潤性乳腺癌的分子亞型。結(jié)果表明在激素受體陽性(HR+)與其他分型、三陰性乳腺癌與其他分型的分類任務(wù)中，腫瘤周圍6 mm大小被定義為最佳區(qū)域，腫瘤周圍8 mm被應(yīng)用于HER2過表達型與其他分型的最佳區(qū)域。

4 評價乳腺癌NAC療效

乳腺癌NAC是指對于未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的初治乳腺癌患者，在局部治療前進行的全身系統(tǒng)性化療[13，24]。臨床上將接受NAC后的靶向腫瘤消除率達到100%，稱為病理完全緩解(pathological complete response，pCR)。大部分臨床患者通過接受NAC治療會得到生存獲益，但仍有部分病人對NAC敏感性低，以及腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致腫瘤耐藥性增強，最終使得患者未能獲得最大生存獲益[25-26]。相比乳腺X線檢查及超聲檢查，乳腺MRI紋理分析不僅能準確評估NAC后是否殘留腫瘤及其范圍，可避免根治性切除，亦可及時準確地預(yù)測或評估患者對NAC的反應(yīng)，使臨床醫(yī)生能夠選擇治療獲益人群，盡快調(diào)整對化療無效患者的治療方案，提高pCR率[27]。因此，乳腺MRI紋理分析在臨床上逐步成為評價乳腺癌NAC療效及預(yù)測預(yù)后的重要檢查方法。Parikh等[28]的回顧性研究納入了36例接受NAC的患者，研究者發(fā)現(xiàn)熵的減少和均勻性的增加可以反映治療前和治療中腫瘤異質(zhì)性的變化，用于預(yù)測pCR，結(jié)果顯示AUC值為0.842，并且發(fā)現(xiàn)熵和均勻性的變化早于腫瘤大小的變化。曹崑等[29]將早期乳腺癌NAC治療后患者的DCE-MRI圖像進行GLCM提取，研究表明能量和熵值對pCR與非pCR的鑒別效果具有統(tǒng)計學(xué)意義，AUC為0.883和0.881。以上研究表明紋理分析特征參數(shù)可以區(qū)分使用化療藥后pCR與非pCR，預(yù)測患者對NAC的治療效果。

在乳腺MRI圖像紋理分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合組化特征、病理指標(biāo)及生物學(xué)指標(biāo)等進行NAC療效的預(yù)測也得到了廣泛的研究。姚純等[30]回顧性收集128例行乳腺癌NAC治療患者的DCE-MRI圖像進行影像組學(xué)特征提取，建立單一影像組學(xué)模型以預(yù)測乳腺癌NAC不敏感性，AUC為0.825，準確度為78.1%。當(dāng)納入ER、PR組化指標(biāo)后，其聯(lián)合模型列線圖預(yù)測的AUC、準確度分別提高了約3.8%、3.1%。Xiong等[31]對125例乳腺癌患者MRI進行影像組學(xué)提取，并與病理指標(biāo)相結(jié)合，建立一種組合模型預(yù)測藥物的不敏感性，AUC可達0.935。Pesapane等[32]使用聚類分析提取代表性的影像組學(xué)參數(shù)，并聯(lián)合生物學(xué)指標(biāo)建立預(yù)測模型，評估生物學(xué)和放射特征與NAC反應(yīng)的相關(guān)性，AUC達0.830。

由于癌細胞的高度異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境的動態(tài)可塑性，腫瘤和周圍微環(huán)境密切相關(guān)，且大量研究表明瘤外基質(zhì)同樣決定治療方式。在Braman等[33]研究中通過評價117例乳腺癌患者治療前DCE-MRI上腫瘤周圍區(qū)域以及腫瘤內(nèi)區(qū)域的紋理參數(shù)預(yù)測NAC的pCR能力。結(jié)果證明腫瘤周圍紋理參數(shù)有助于從治療前成像中預(yù)測pCR。在隨后的研究中，Braman等[34]再次證實了腫瘤周圍紋理特征在診斷HER2陽性腫瘤和估計HER2靶向NAC療效方面的價值。以上研究表明，通過分析腫瘤周圍基質(zhì)的紋理特征可以提供更多關(guān)于NAC療效方面的價值。

5 小結(jié)與展望

MRI紋理分析在乳腺癌影像學(xué)中的應(yīng)用是一個不斷拓展的研究課題，針對不同的研究目的，未來可在多種模式下發(fā)揮作用。然而，在實際臨床操作中仍有許多限制因素，例如MRI采集方案和圖像重建技術(shù)的不同，都會影響到某些數(shù)據(jù)參數(shù)的可重復(fù)性；大多數(shù)已發(fā)表文獻的樣本量是有限的，且研究多限于單中心數(shù)據(jù)，缺乏多中心、大樣本的數(shù)據(jù)對研究結(jié)果進行驗證；紋理特征可以量化乳腺腫瘤瘤內(nèi)及周圍基質(zhì)的異質(zhì)性，但具體紋理特征值的直接生物學(xué)解釋在很大程度上仍不確定，需要進一步探索特定紋理特征與潛在生物學(xué)之間的關(guān)系。隨著MRI紋理分析的進一步發(fā)展完善，紋理分析將在乳腺癌精準治療中發(fā)揮重大作用。