黃曉彤，包俊華

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.寧夏銀川市婦幼保健院，銀川 750001）

據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）評(píng)估，每7對(duì)夫婦中約有1對(duì)夫婦存在不孕不育的問(wèn)題。人類(lèi)輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）指采用醫(yī)療輔助手段使不孕不育夫婦妊娠的技術(shù)，包括人工授精（artificial insemination，AI）和體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）及其衍生技術(shù)兩大類(lèi)。在ART治療中，精子和卵子及胚胎常暴露于一系列的非生理過(guò)程。盡管大多數(shù)接受這種治療后出生的孩子都是健康的，但對(duì)于這項(xiàng)技術(shù)的安全性仍存在一些擔(dān)憂。本文就ART子代這些方面研究作一綜述。

1 ART后代的出生結(jié)局

1.1 早產(chǎn)

早產(chǎn)（preterm birth，PTB）是指妊娠滿28孕周（196 d）至不足37孕周（259 d）間分娩。此時(shí)娩出的新生兒稱(chēng)早產(chǎn)兒，體質(zhì)量1 000~2 499 g。此時(shí)的新生兒由于身體的各項(xiàng)指標(biāo)尚未達(dá)到成熟，對(duì)外界刺激抵抗較差，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年全球死于早產(chǎn)及其并發(fā)癥的新生兒超過(guò)100萬(wàn)[1]。在美國(guó)對(duì)近3萬(wàn)例ART數(shù)據(jù)進(jìn)行為期10年的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，ART組較自然分娩組的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加[2]。也有研究證明經(jīng)ART所受孕出生的嬰兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)比其他嬰兒高[3-4]。但對(duì)2004—2015年上海出生的ART嬰兒發(fā)現(xiàn)，只在單胎出生的嬰兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，而對(duì)雙胎早產(chǎn)與自然受孕出生的嬰兒早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。程曦等[6]對(duì)廣州市婦女兒童醫(yī)療中心分娩的雙胎產(chǎn)婦1 169例進(jìn)行分析，將雙胎產(chǎn)婦按受孕方式分為ART組和自然妊娠組，發(fā)現(xiàn)兩組早產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 低體質(zhì)量?jī)?/h3>

低出生體質(zhì)量?jī)海╨ow birthweight，LBW）是指在出生后1h內(nèi)測(cè)量體質(zhì)量低于2 500 g的新生兒。出生體質(zhì)量1 000~1 499 g者，稱(chēng)為極低出生體質(zhì)量?jī)海╲ery low birthweight，VLBW）；出生體質(zhì)量＜1 000 g者，稱(chēng)超低出生體質(zhì)量?jī)海╡xtreme low birthweight，ELBW）。有研究[3]發(fā)現(xiàn)ART組低出生體質(zhì)量的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為6.8%，非ART組為4.9%。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)通過(guò)ART進(jìn)行孕育的嬰兒與其他嬰兒相比，低出生體質(zhì)量?jī)旱娘L(fēng)險(xiǎn)也增加[4]。還有調(diào)查數(shù)據(jù)[5]提示，ART單胎低體質(zhì)量?jī)猴L(fēng)險(xiǎn)增加，但雙胎的低體質(zhì)量?jī)簠s無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于大多數(shù)低體質(zhì)量?jī)喊殡S著早產(chǎn)，很難確定是ART本身還是早產(chǎn)導(dǎo)致的低體質(zhì)量?jī)骸?/p>

1.3 先天性缺陷

ART與罕見(jiàn)的印跡疾病，如Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS），Angelman綜合征（AS），Prader-Willi綜合征（PWS）和Silver-Russell綜合征（SRS）的發(fā)病率增加之間存在相關(guān)性。流行病學(xué)研究顯示，931名有印跡障礙的患者包括117名BWS，227名AS，520名PWS和67名SRS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與ART相關(guān)的PWS、BWS和SRS的頻率分別增加了3.44、4.46和8.91倍；而與自然受孕的SRS患者相比，接受ART的SRS患者具有不完整且分布更廣泛的DNA甲基化變異，特別是在精子特異性甲基化區(qū)域[7]。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)ART出生的孩子患有BWS概率比自然受孕后出生的孩子高7倍[8]。廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ART病例的畸形率為1.32%，與國(guó)內(nèi)自然妊娠的畸形率（1.35%）相近[9]。

2 ART后代在一些疾病方面存在健康風(fēng)險(xiǎn)

2.1 心血管系統(tǒng)

研究[10]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ART出生的后代出現(xiàn)了過(guò)早血管衰老，且在健康的成年人中持續(xù)存在，但沒(méi)有檢測(cè)到任何與心血管疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，僅存在心臟收縮和舒張功能的變化[11]。在低海拔地區(qū)經(jīng)ART出生的兒童和對(duì)照組兒童的心臟形態(tài)和功能沒(méi)有差異，僅在高海拔時(shí)可誘發(fā)心室壓力超負(fù)荷和缺氧，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)經(jīng)ART出生的兒童可檢測(cè)到舒張功能障礙，而這些心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變與低出生體重或早產(chǎn)無(wú)關(guān)[12]。經(jīng)ART出生的兒童和青少年中，心室功能障礙持續(xù)存在。而這些心臟改變似乎與ART治療本身有關(guān)。

2.2 癌癥

有研究[13]發(fā)現(xiàn)，ART組后代癌癥發(fā)生率每10 000人年2.2例，而自然受孕組為每10 000人年1.8例，在校正了孕產(chǎn)婦其他特征后發(fā)現(xiàn)ART組出生的后代與自然受孕組出生的后代發(fā)生癌癥風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即整體癌癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)不高；但同時(shí)發(fā)現(xiàn)ART組兒童的特定癌癥風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，其中包括2例視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤及4例腎臟腫瘤。有研究[14-15]發(fā)現(xiàn)，ART組的兒童患白血病或霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。還有研究[16]發(fā)現(xiàn)，ART組兒童患有肝母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但風(fēng)險(xiǎn)和絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均較小，分析表明肝母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)增加可能與低出生體重有關(guān)。由于在這些研究中ART組的兒童年齡較小，有必要進(jìn)行更大樣本量和更長(zhǎng)時(shí)間隨訪來(lái)進(jìn)一步研究。

2.3 生長(zhǎng)發(fā)育

為了探究ART后代生長(zhǎng)發(fā)育狀況，有學(xué)者對(duì)兒童進(jìn)行了前瞻性研究，每4~6個(gè)月進(jìn)行一次問(wèn)卷調(diào)查，直至3歲，結(jié)果顯示，從出生到3歲的兒童，無(wú)論其受孕方式如何，其身體健康狀況都相似[17]。繼續(xù)對(duì)3~6歲兒童進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)經(jīng)ART出生的兒童出生情況和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況與自然妊娠出生兒童無(wú)明顯差別[18]。北京大學(xué)第三醫(yī)院為比較經(jīng)ART出生的后代青春發(fā)育情況，對(duì)1994—2003年經(jīng)ART出生兒童進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)ART出生兒童首次遺精的平均年齡為13.9歲，月經(jīng)初潮的平均年齡為12.2歲，與自然受孕出生兒童首次遺精和月經(jīng)初潮的平均年齡相似[19]。表明經(jīng)ART治療懷胎的兒童與自然受孕懷胎的兒童生長(zhǎng)發(fā)育狀況相似。

2.4 其他疾病

關(guān)于經(jīng)ART技術(shù)出生孩子的健康狀況，仍有一些其他未發(fā)現(xiàn)或未進(jìn)行大規(guī)模數(shù)據(jù)分析的疾病，如對(duì)1991—2014年出生的4 324例經(jīng)ART出生的后代分析發(fā)現(xiàn)，與自然受孕的后代相比，ART的后代可能增加了免疫性皮膚病（包括過(guò)敏性紫癜、尿道炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎和多發(fā)性肌炎等）的發(fā)病率[20]。還有研究[21]發(fā)現(xiàn)，ART可能增加了其后代患哮喘的發(fā)病率。這些結(jié)果有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 ART后代心身發(fā)育情況

研究[22]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ART出生的孩子與自然受孕出生的孩子在生理功能、情感功能、社交功能和學(xué)校表現(xiàn)4個(gè)方面無(wú)顯著差異。同樣的，2017年丹麥精神病學(xué)中央研究注冊(cè)中心對(duì)858名經(jīng)ART出生和3 436名自然受孕出生的3歲、7歲、14歲和18歲的后代進(jìn)行了隨訪，評(píng)估所有可能的精神病的患病可能性，并在14歲、18歲時(shí)評(píng)估了心理狀況，發(fā)現(xiàn)經(jīng)ART出生的后代與自然受孕出生的后代未發(fā)現(xiàn)明顯差異[23]。

在過(guò)去的30年中，ART的使用明顯增加。研究發(fā)現(xiàn)自閉癥譜系障礙和ART存在著許多相關(guān)因素，但關(guān)于自閉癥譜系障礙與ART之間關(guān)聯(lián)的研究顯示出不一致的結(jié)果。有研究認(rèn)為自閉癥與ART沒(méi)有明顯相關(guān)性[24]。也有研究[25]認(rèn)為，經(jīng)ART出生的后代診斷自閉癥發(fā)生率是非ART后代的2倍，對(duì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征以及不利的產(chǎn)前和圍產(chǎn)期結(jié)局進(jìn)行調(diào)整后，大大降低了自閉癥與ART的關(guān)聯(lián)性。對(duì)于是否ART增加后代自閉癥的可能需要進(jìn)行更大規(guī)模的人群調(diào)查。

4 ART后代智力發(fā)育情況

為了探究ART后代智力發(fā)育情況，有學(xué)者[26]對(duì)2014年8月至2017年8月湛江市婦幼保健院經(jīng)輔助生殖技術(shù)受孕兒（100例）和自然受孕兒（100例）進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩組的后代智力發(fā)育指數(shù)結(jié)果并無(wú)顯著差異。澳大利亞一項(xiàng)研究[27]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ART出生的兒童腦癱患病率增加，在對(duì)胎齡進(jìn)行分層之后，在早產(chǎn)的單胎中更常見(jiàn)。對(duì)經(jīng)ART出生孩子的學(xué)習(xí)成績(jī)進(jìn)行研究[28]發(fā)現(xiàn)，ART組兒童的平均總得分（230.2分）高于自然受孕組（209.7分），在對(duì)多個(gè)混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，自然受孕所出生的兒童學(xué)習(xí)成績(jī)較ART組的兒童有優(yōu)勢(shì)，在數(shù)學(xué)、瑞典語(yǔ)、英語(yǔ)或體育教育中，ART出生的孩子和自然受孕出生的孩子之間沒(méi)有差異。

輔助生殖技術(shù)為不孕不育夫婦解決了生育問(wèn)題，但由于這項(xiàng)技術(shù)涉及的是一系列的非生理過(guò)程，所以通過(guò)追蹤經(jīng)過(guò)這項(xiàng)技術(shù)出生的孩子的健康狀況，可以間接或直接反映該技術(shù)的安全性，以期為ART的應(yīng)用提供更強(qiáng)有力的說(shuō)服力。