付清爽，李坤娓，王英娟，黃國(guó)英，張?zhí)?，?；劬?/p>

(山東齊都藥業(yè)有限公司，山東 淄博 255400)

鹽酸二甲雙胍(metformin hydrochloride)為抗糖尿病藥物，適用于治療單純飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療無(wú)效的2型糖尿病，尤其是肥胖的2型糖尿病，也可作胰島素依賴(lài)1型糖尿病的輔助治療[1]。鹽酸二甲雙胍，為雙胍類(lèi)口服降血糖藥，其藥理作用明確，藥效可靠，長(zhǎng)期以來(lái)都是治療2型糖尿病的一線(xiàn)藥物[2]。

鹽酸二甲雙胍半衰期短，并且絕對(duì)生物利用率較低，因此普通速釋制劑一天內(nèi)需要多次給藥。鹽酸二甲雙胍緩釋片的出現(xiàn)，解決了上述問(wèn)題。鹽酸二甲雙胍緩釋片自2000年在美國(guó)獲批上市以來(lái)，發(fā)展迅猛，國(guó)內(nèi)外均廣泛使用，市場(chǎng)巨大。目前僅我國(guó)就有二甲雙胍緩釋片批準(zhǔn)文號(hào)50多個(gè)[3]。

硬脂酸鎂又稱(chēng)十八酸鎂(magnesium stearate)，它特殊的結(jié)構(gòu)決定了它具有難溶于水、熔點(diǎn)高等特點(diǎn)，具有分散性、抗水性、填充性、均質(zhì)性、相容性。硬脂酸鎂為白色粉末，比表面積大，具有極強(qiáng)的吸附作用，與皮膚接觸有滑膩感，并易粘皮膚，無(wú)毒，無(wú)味，不可燃。硬脂酸鎂的密度為1.07，熔點(diǎn)為88.5 ℃，不溶于醇、醚，微溶于水，可溶于熱乙醇。硬脂酸鎂的性質(zhì)穩(wěn)定，不自身聚合，遇強(qiáng)酸能分解成硬脂酸和相應(yīng)的鎂鹽[4]。

在藥品生產(chǎn)工藝中，硬脂酸鎂是被使用最多的一種潤(rùn)滑劑。但是，在片劑的研究和生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂的加入會(huì)降低片劑的硬度、提高片劑的脆碎度，主要原因是硬脂酸鎂能夠改變輔料間的結(jié)合力，從而改變了輔料的壓片性質(zhì)[5]。根據(jù)硬脂酸鎂的潤(rùn)滑原理，硬脂酸鎂會(huì)吸附在物料表面，形成一層潤(rùn)滑膜，這層膜阻隔了物料之間的接觸和作用力，但是在改善流動(dòng)性的同時(shí)，也容易影響物料的可壓性，尤其針對(duì)彈性輔料與塑性輔料[6]。因此，要合理控制混合程度，防止過(guò)度混合帶來(lái)的物料可壓性變差和脆碎度提高。

在鹽酸二甲雙胍的生產(chǎn)過(guò)程中，使用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，因硬脂酸鎂特殊的性質(zhì)，易過(guò)度潤(rùn)滑，從而給片劑生產(chǎn)帶來(lái)不利影響。故對(duì)硬脂酸鎂的用量，混合的時(shí)間及加料器運(yùn)行的時(shí)間進(jìn)行對(duì)比研究。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 HLSG-30P高效制粒混合機(jī)(浙江明天機(jī)械有限公司)；202型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(山東濰坊精鷹醫(yī)療器械有限公司)；FZB-150粉碎整粒機(jī)(浙江小倫制藥機(jī)械有限公司)；BSL-100料斗混合機(jī)(重慶瀚威迪科技有限公司)；ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立科技有限公司)；SY-3片劑多用測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)；BT-1001智能粉體特性測(cè)試儀(丹東百特儀器有限公司)；LHS16-A烘干法水分測(cè)定儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司)；PL403電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司]。

1.2 試藥 鹽酸二甲雙胍(廠(chǎng)家：山東壽光博康制藥有限公司，批號(hào)：A-15212005037)；微晶纖維素(廠(chǎng)家：山東聊城阿華制藥股份有限公司，批號(hào)：20210130)；羧甲纖維素鈉(廠(chǎng)家：安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：200912)；羥丙甲纖維素K100M(廠(chǎng)家：The Dow Chemical Company，批號(hào)：D180I12001)；羥丙甲纖維素E5(廠(chǎng)家：安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：201209)；硬脂酸鎂(廠(chǎng)家：山東聊城阿華制藥股份有限公司，批號(hào)：20210104)。

2 方法與結(jié)果

2.1 工藝介紹

2.1.1 制粒 使用HLSG-30P高效制?；旌蠙C(jī)進(jìn)行制粒，將鹽酸二甲雙胍與羧甲纖維素鈉在高效混合制粒機(jī)中進(jìn)行混合，加入適量純化水進(jìn)行制粒。將濕顆粒采用202型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱進(jìn)行干燥，干燥溫度為60 ℃。采用FZB-150粉碎整粒機(jī)進(jìn)行粉碎整粒。

2.1.2 硬脂酸鎂用量對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋片的影響 首先取部分整粒后的顆粒加入羥丙甲纖維素K100M和羥丙甲纖維素E5使用BSL-100料斗混合機(jī)混合10 min，平均分為3份，分別編號(hào)為YP1、YP2、YP3(見(jiàn)表1)。

表1 樣品硬脂酸鎂用量

使用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)分別對(duì)3批總混后顆粒進(jìn)行壓片。

2.1.3 硬脂酸鎂混合時(shí)間對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋片的影響 首先取部分整粒后的顆粒加入羥丙甲纖維素K100M和羥丙甲纖維素E5使用BSL-100料斗混合機(jī)混合10 min，平均分為3份，分別編號(hào)為YP4、YP5、YP6(見(jiàn)表2)。

表2 樣品總混時(shí)間

使用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)分別對(duì)3批總混后顆粒進(jìn)行壓片。

2.1.4 加料器轉(zhuǎn)速對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋片的影響 YP1在進(jìn)行壓片時(shí)，加料器的轉(zhuǎn)速為40 r·min-1。另取YP1混合后顆粒，使用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)進(jìn)行壓片，分別設(shè)置加料器的轉(zhuǎn)速為30 r·min-1和50 r·min-1，對(duì)應(yīng)樣品分別編號(hào)為YP7和YP8。

2.2 粉體特性檢測(cè)

2.2.1 流動(dòng)性指標(biāo)測(cè)定及評(píng)價(jià)

2.2.1.1 松密度(D0)松密度(固定體積法) 采用BT-1001智能粉體特性測(cè)試儀檢測(cè)粉體松密度。重復(fù)操作，測(cè)定3次，數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表3 樣品松密度(g·cm-3)

2.2.1.2 振實(shí)密度(Df) 振實(shí)密度(固定體積法)：采用BT-1001智能粉體特性測(cè)試儀檢測(cè)粉體振實(shí)密度。重復(fù)操作，測(cè)定3次，數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。

表4 樣品振實(shí)密度(g·cm-3)

2.2.1.3 休止角 休止角：采用BT-1001智能粉體特性測(cè)試儀檢測(cè)粉體休止角。重復(fù)操作，測(cè)定3次，數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。

表5 樣品休止角(°)

2.2.1.4 卡爾指數(shù) 卡爾指數(shù)指粉體被壓縮的能力，以壓縮度表示，根據(jù)公式(1)計(jì)算。

(1)

其中，Df：振實(shí)密度；DO：松密度。

卡爾指數(shù)反應(yīng)了粉體的流動(dòng)性，壓縮度小于20%時(shí)，粉體的流動(dòng)性好，卡爾指數(shù)增大時(shí)流動(dòng)性下降[7]，結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 樣品卡爾指數(shù)(%)

2.2.1.5 流動(dòng)性評(píng)價(jià) 通過(guò)對(duì)YP1、YP2、YP3的卡爾指數(shù)、休止角進(jìn)行綜合分析可知，硬脂酸鎂的用量并不會(huì)顯著影響物料的流動(dòng)性。通過(guò)對(duì)YP1、YP4、YP5、YP6的卡爾指數(shù)、休止角進(jìn)行綜合分析可知，加入硬脂酸鎂后的混合時(shí)間并不會(huì)顯著影響物料的流動(dòng)性。因無(wú)法對(duì)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)加料器不同轉(zhuǎn)速下粉體進(jìn)行有效取樣，故未對(duì)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)加料器不同轉(zhuǎn)速對(duì)流動(dòng)性的影響進(jìn)行研究。

2.2.2 可壓性

2.2.2.1 抗張強(qiáng)度 抗張強(qiáng)度，即片劑破裂或斷裂前能抵抗的最大張力，被廣泛用來(lái)評(píng)價(jià)片劑的強(qiáng)度，其大小反映了物料結(jié)合力和壓縮成型性的好壞，相同壓力下，抗張強(qiáng)度越大，成型性越好[8]。

采用ZP10A旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)在相同的壓力下壓片，置于干燥器中24 h，待完全彈性復(fù)原后測(cè)量平片的徑向破碎力、直徑、厚度，利用以下公式(2)計(jì)算片劑的抗張強(qiáng)度，數(shù)據(jù)見(jiàn)表7(n=6)。

表7 樣品抗張強(qiáng)度

(2)

其中，TS：抗張強(qiáng)度；F：徑向破碎力；D：直徑；L：厚度。

2.2.2.2 可壓性評(píng)價(jià) 通過(guò)對(duì)YP1、YP2和YP3進(jìn)行對(duì)比分析，隨著硬脂酸鎂用量的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片顆粒的可壓性明顯下降(見(jiàn)圖1)。

圖1 硬脂酸鎂的用量對(duì)抗張強(qiáng)度的影響

通過(guò)對(duì)YP1、YP4、YP5和YP6進(jìn)行對(duì)比分析，隨著硬脂酸鎂混合時(shí)間的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片顆粒的可壓性明顯下降(見(jiàn)圖2)。

圖2 硬脂酸鎂混合時(shí)間對(duì)抗張強(qiáng)度的影響

通過(guò)對(duì)YP1、YP7和YP8進(jìn)行對(duì)比分析，隨著旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)加料器轉(zhuǎn)速的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片顆粒的可壓性明顯下降(見(jiàn)圖3)。

圖3 加料器轉(zhuǎn)速對(duì)抗張強(qiáng)度的影響

通過(guò)對(duì)硬脂酸鎂用量、總混時(shí)間及旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)加料器的轉(zhuǎn)速進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)以上操作均有可能導(dǎo)致硬脂酸鎂過(guò)度潤(rùn)滑，從而導(dǎo)致鹽酸二甲雙胍緩釋片顆?？蓧盒宰儾?。

2.3 硬度及脆碎度檢測(cè)

2.3.1 硬度檢測(cè) 采用SY-3片劑多用測(cè)定儀測(cè)定鹽酸二甲雙胍緩釋片硬度，結(jié)果匯總見(jiàn)表8。

表8 樣品硬度

2.3.2 脆碎度檢測(cè) 照《中國(guó)藥典》2020年版(四部)通則0923片劑脆碎度檢查法[9]測(cè)定鹽酸二甲雙胍緩釋片的脆碎度，結(jié)果匯總見(jiàn)表9。

表9 樣品脆碎度

2.3.3 硬度、脆碎度評(píng)價(jià) 通過(guò)對(duì)YP1、YP2和YP3進(jìn)行對(duì)比分析，隨著硬脂酸鎂用量的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片的硬度明顯下降，脆碎度增大。通過(guò)對(duì)YP1、YP4、YP5和YP6進(jìn)行對(duì)比分析，隨著硬脂酸鎂混合時(shí)間的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片的硬度明顯下降，脆碎度增大。通過(guò)對(duì)YP1、YP7和YP8進(jìn)行對(duì)比分析，隨著旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)加料器轉(zhuǎn)速的增加，鹽酸二甲雙胍緩釋片的硬度明顯下降，脆碎度增大。

通過(guò)研究可以發(fā)現(xiàn)，隨著硬脂酸鎂用量的增加，混合時(shí)間的延長(zhǎng)以及壓片機(jī)加料器轉(zhuǎn)速的增加，均會(huì)導(dǎo)致硬脂酸鎂出現(xiàn)過(guò)度潤(rùn)滑，從而導(dǎo)致鹽酸二甲雙胍緩釋片的硬度下降，脆碎度增大。

2.4 溶出曲線(xiàn)檢測(cè)

2.4.1 溶出曲線(xiàn)檢測(cè)方法 照《中國(guó)藥典》2020年版(四部)通則0931溶出度與釋放度測(cè)定法測(cè)定鹽酸二甲雙胍緩釋片的溶出曲線(xiàn)(n=6)。選擇溶出介質(zhì)為水，體積為1 000 mL，溫度為(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，分別于0.5、1、2、3、6、10和15 h取樣，過(guò)濾，取續(xù)濾液測(cè)定鹽酸二甲雙胍的含量，計(jì)算累計(jì)溶出百分比。

2.4.2 溶出結(jié)果匯總 采用上述方法對(duì)YP1、YP 2、YP 3、YP 4、YP 5 、YP 6、YP7和YP8溶出曲線(xiàn)進(jìn)行測(cè)定，將結(jié)果匯總?cè)缦隆?/p>

表10 溶出曲線(xiàn)

2.4.3 體外溶出情況評(píng)價(jià) 通過(guò)對(duì)YP1、YP2、YP3、YP4、YP5、YP6、YP7和YP8溶出曲線(xiàn)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)硬脂酸鎂的用量、硬脂酸鎂的混合時(shí)間及加料器的轉(zhuǎn)速并未對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋片的溶出產(chǎn)生明顯的影響(見(jiàn)圖4)。

圖4 溶出曲線(xiàn)

3 討論

硬脂酸鎂在藥品生產(chǎn)過(guò)程中廣泛使用，根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的報(bào)道，在藥品與食品工藝中，硬脂酸鎂是被使用最多的潤(rùn)滑劑。但由于其特殊的性質(zhì)，在帶有優(yōu)異潤(rùn)滑效果的同時(shí)，也為片劑的生產(chǎn)帶來(lái)了很大的困擾，硬脂酸鎂使用不當(dāng)會(huì)直接影響片劑的生產(chǎn)，也會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。

通過(guò)研究可以發(fā)現(xiàn)，硬脂酸鎂的用量，混合的時(shí)間及旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)加料器的轉(zhuǎn)速均會(huì)對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋片產(chǎn)生影響。硬脂酸鎂的用量、混合的時(shí)間及旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)加料器的轉(zhuǎn)速均存在硬脂酸鎂過(guò)度潤(rùn)滑的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋片，過(guò)度潤(rùn)滑并不會(huì)顯著提高物料的流動(dòng)性，相反會(huì)明顯影響顆粒的可壓性，導(dǎo)致片劑硬度下降、脆碎度增大。同時(shí)，過(guò)度潤(rùn)滑不會(huì)對(duì)鹽酸二甲雙胍緩釋片的溶出產(chǎn)生明顯的影響。

不同等級(jí)的硬脂酸鎂，具有不同的粒徑大小。小粒徑的硬脂酸鎂比表面積更大，潤(rùn)滑效果更好，但也更容易發(fā)生過(guò)度潤(rùn)滑現(xiàn)象。不同的輔料對(duì)硬脂酸鎂潤(rùn)滑作用的敏感性不同，塑性輔料對(duì)硬脂酸鎂的潤(rùn)滑作用比較敏感，而脆性輔料敏感度較低。硬脂酸鎂具有較強(qiáng)的疏水性，會(huì)影響水分的毛細(xì)作用，阻礙水分滲入片芯，導(dǎo)致普通片劑的崩解和溶出變慢[10]。因此，在處方設(shè)計(jì)過(guò)程中，需要重視硬脂酸鎂對(duì)處方的影響，避免因硬脂酸鎂使用不當(dāng)，對(duì)生產(chǎn)帶來(lái)不利影響。