王曉慶，郭毅佳，唐鐿方，唐 琴，楊 杰

(1.成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心，四川 成都 610500; 2.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500)

高血壓是常見的慢性病，也是卒中復(fù)發(fā)最密切、最常見的危險(xiǎn)因素之一[1]。降壓治療是預(yù)防卒中復(fù)發(fā)最有效的干預(yù)手段之一[2-3]。收縮壓干預(yù)試驗(yàn)(Systolic Blood Pressure Intervention Trial, SPRINT)表明，與標(biāo)準(zhǔn)降壓(收縮壓小于140 mmHg)相比，強(qiáng)化降壓(收縮壓小于120 mmHg)能降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但該研究并未納入卒中患者。既往多項(xiàng)比較卒中患者不同降壓方案(標(biāo)準(zhǔn)降壓或強(qiáng)化降壓)的研究[4-6]結(jié)果不全一致，不同降壓方案是否可以改善卒中預(yù)后尚存爭議。為明確不同降壓方案對于卒中二級預(yù)防的有效性及安全性，特全面檢索中英文相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行meta分析和系統(tǒng)評價(jià)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 檢索英文及中文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Cochrane圖書館、Embase、萬方、中國知網(wǎng)、重慶維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)，檢索截止時(shí)間為數(shù)據(jù)庫起始時(shí)間至2020年6月1日，檢索方式均采用主題詞結(jié)合自由詞。中文檢索詞：(“腦卒中”或者“腦梗死”或者“缺血性腦梗死”或者“腔隙性腦梗死”或者“短暫性腦缺血發(fā)作”)并且(“強(qiáng)化降壓”或者“加強(qiáng)降壓”或者“強(qiáng)化血壓”或者“加強(qiáng)血壓”或者“強(qiáng)化降血壓”或者“加強(qiáng)降血壓”或者“強(qiáng)化控制血壓”或者“加強(qiáng)控制血壓”或者“靶血壓”或者“血壓靶目標(biāo)”或者“靶目標(biāo)血壓”或者“血壓靶值”或者“血壓目標(biāo)”)并且“隨機(jī)對照試驗(yàn)”；英文檢索詞：“stroke OR cerebral infarction OR ischemic cerebral infarction OR lacunar infarction OR transient ischemic attack OR TIA” AND “goal blood pressure OR goal systolic blood pressure OR goal diastolic blood pressure OR target blood pressure OR target systolic blood pressure OR target diastolic blood pressure OR intensive blood pressure treatment OR intensive control OR intensive blood pressure control OR tight blood pressure treatment OR tight control OR tight blood pressure control OR lowering blood pressure OR blood pressure lowering” AND “randomised controlled trial”。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1) 研究對象：既往患有腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作的患者。(2) 干預(yù)措施：① 試驗(yàn)組給予降壓治療，對照組給予安慰劑或者空白對照治療；②試驗(yàn)組給予強(qiáng)化降壓治療，對照組給予標(biāo)準(zhǔn)降壓治療(強(qiáng)化降壓定義為血壓目標(biāo)<130/85 mmHg[4]，標(biāo)準(zhǔn)降壓定義為血壓目標(biāo)<140/90 mmHg[7]或者<130/85 mmHg[8]；使用何種降壓治療方法不限)；(3) 結(jié)局指標(biāo)：有效性指標(biāo)包括主要血管性事件(包括非致命性中風(fēng)、非致命性心肌梗死和心血管死亡)、卒中和心肌梗死，安全性指標(biāo)包括血管性死亡和全因死亡；(4) 研究類型：隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；必須有隨訪信息，語種為中文或英文。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①病例報(bào)告、病例對照研究、隊(duì)列研究、綜述或系統(tǒng)評價(jià)；②不能獲取全文或主要數(shù)據(jù)缺失；③無隨訪信息；④語種既非中文又非英文。

1.3文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由兩名訓(xùn)練合格的研究者(王曉慶、唐鐿方)獨(dú)立完成，有分歧時(shí)則交由第3名研究者(郭毅佳)裁決。對納入的原始文獻(xiàn)依照資料提取表進(jìn)行資料提取，原文中不夠詳細(xì)的資料與作者取得聯(lián)系加以補(bǔ)充，對不符合納入標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的排除理由加以說明。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量根據(jù)Cochrane評價(jià)手冊[9]進(jìn)行評價(jià)，主要包括如下幾個(gè)方面：①是否為真正隨機(jī)；②是否為分配隱藏；③是否為實(shí)施者和參與者雙盲；④是否為盲法評估結(jié)局；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；⑥是否為選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦是否存在其它偏倚。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并繪制漏斗圖評估發(fā)表偏移。首先對納入研究的臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析。采用Q檢驗(yàn)分析各研究的異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為α=0.10，即P<0.10時(shí)研究間存在異質(zhì)性。同時(shí)采用I2檢驗(yàn)對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，其顯著性水平設(shè)定為50%，即I2>50%認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析；I2≤50%認(rèn)為無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并分析。若結(jié)局指標(biāo)存在研究間顯著異質(zhì)性，則去除異質(zhì)性較大的研究進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)5 580篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入10項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，納入研究流程如圖1所示。

圖1 流程圖

2.2納入研究的基本特征 共納入10個(gè)臨床研究，分別是PATS[10]、PAST-BP[11]、HCSCS[12]、Dutch TIA[13]、HOPE[14]、PROGRESS[15]、PRoFESS[16]、SPS3[17]，PODCAST[18]和RESPECT[19]，共包含39 931例患者，納入研究的特征見表1。

納入的10項(xiàng)臨床試驗(yàn)均采用隨機(jī)分配方法，詳細(xì)描述隨機(jī)方案且方法正確，納入試驗(yàn)均報(bào)告兩組基線情況，具有可比性。所有試驗(yàn)均采用意向性分析。漏斗圖分析顯示基本對稱，未發(fā)現(xiàn)顯著發(fā)表偏倚。納入各項(xiàng)試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)見圖2。

圖2 研究質(zhì)量評價(jià)

表1 納入研究基本特征

2.3降壓治療組與對照組的meta分析

2.3.1主要血管性事件 共納入3項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.003，I2=83%；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示兩組主要血管性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.89，95%CI:0.74～1.05，P=0.17), 見圖3。對各項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行敏感性分析，其中PROGRESS[15]研究異質(zhì)性最大，剔除該試驗(yàn)后異質(zhì)性明顯降低(I2=0%)，結(jié)果未見明顯變化(RR=0.95，95%CI：0.88～1.01，P=0.11)。

圖3 主要血管性事件

2.3.2卒中 共納入6項(xiàng)研究，35 040例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.01，I2=65%；采用隨機(jī)效應(yīng)模型meta分析，結(jié)果顯示兩組卒中復(fù)發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.80，95%CI:0.69～0.93，P=0.003)，見圖4。對各項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行敏感性分析，其中PRoFESS[16]研究異質(zhì)性最大，剔除該試驗(yàn)后異質(zhì)性明顯降低(I2=0%)，結(jié)果未見明顯變化(RR=0.74，95%CI：0.67～0.82，P<0.01)。

2.3.3心肌梗死 共納入5項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.09，I2=50%；采用固定效應(yīng)模型meta分析，結(jié)果顯示兩組發(fā)生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.91，95%CI: 0.78～1.06，P=0.23)。見圖5。

2.3.4血管性死亡 共納入5項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.21，I2=31%；采用固定效應(yīng)模型meta分析，結(jié)果顯示兩組發(fā)生血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.85，95%CI: 0.77～0.94，P=0.002), 見圖6。

圖4 卒中

圖5 心肌梗死

圖6 血管性死亡

2.3.5全因死亡 共納入4項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示：P=0.69，I2=0%；采用固定效應(yīng)模型meta分析，結(jié)果顯示兩組全因死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.99，95%CI:0.92～1.07，P=0.82), 見圖7。

圖7 全因死亡

2.4強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組的meta分析 對于主要血管性事件、卒中、心肌梗死及全因死亡，共納入4項(xiàng)研究，分別是PAST-BP[11]、SPS3[17]、PODCAST[18]和RESPECT[19]，共4 891例患者，其數(shù)據(jù)可進(jìn)行meta分析。與標(biāo)準(zhǔn)降壓組相比，強(qiáng)化降壓組主要血管性事件RR為0.82(95%CI:0.69～0.97，P=0.02)、卒中RR為0.78(95%CI: 0.64～0.95，P=0.01)、心肌梗死RR為0.92(95%CI: 0.61～1.39，P=0.70)及全因死亡RR為0.92(95%CI: 0.74～1.16，P=0.49)，各試驗(yàn)間同質(zhì)性均良好, 見表2。

對于血管性死亡，共納入2項(xiàng)研究，分別是PAST-BP[11]和SPS3[17]，共3 549例患者，其數(shù)據(jù)可進(jìn)行meta分析。與標(biāo)準(zhǔn)降壓組相比，強(qiáng)化降壓組血管性死亡RR為0.87(95%CI: 0.56～1.34，P=0.53)，各試驗(yàn)間同質(zhì)性均良好。見表2。

表2 強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組的meta分析結(jié)果

3 討 論

本研究共納入10個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，39 931例患者，meta分析顯示：降壓治療組較對照組可降低卒中患者的卒中復(fù)發(fā)及血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化降壓較標(biāo)準(zhǔn)降壓可以進(jìn)一步降低卒中復(fù)發(fā)及主要血管性事件風(fēng)險(xiǎn)；不同降壓方案是否降低心肌梗死及全因死亡的證據(jù)尚不充分。

3.1降壓治療組與對照組 降壓治療組與對照組的meta分析表明，降壓治療可以減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.80，95%CI: 0.69～0.93，P=0.003)。但各研究關(guān)于降壓治療是否降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論并不一致，研究結(jié)論不同原因包括各研究患者的基線特征、降壓藥物、卒中定義及隨訪時(shí)間存在不一致。與對照組相比，降壓治療組卒中患者血管性死亡(RR=0.85，95%CI: 0.77～0.94，P=0.002)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，與既往多項(xiàng)臨床隨機(jī)對照研究[5, 10, 13, 15]結(jié)果一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)：降壓治療組并未降低心肌梗死及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本研究將卒中、心肌梗死和血管性死亡作為主要血管性事件指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，降壓治療組并未降低主要血管性事件的風(fēng)險(xiǎn)，可能與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)沒有降低有關(guān)。在主要血管性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，本研究結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但各研究結(jié)果不盡相同[10-11]，這些研究結(jié)果不一致的原因可能是因?yàn)橹饕苄允录餮芯慷x不同。降壓治療組與對照組的meta分析表明，在卒中和主要血管性事件的風(fēng)險(xiǎn)上異質(zhì)性較大，分別剔除異質(zhì)性最大的研究，對剩余研究重新進(jìn)行meta分析顯示結(jié)果均無明顯變化，研究結(jié)果相對穩(wěn)定可靠。本研究顯示降壓治療獲益是降壓本身作用還是降壓作用外的藥理保護(hù)作用尚并不明確，有待進(jìn)一步的藥理學(xué)試驗(yàn)證實(shí)。

3.2強(qiáng)化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓 本meta分析顯示強(qiáng)化降壓對降低卒中復(fù)發(fā)(RR=0.78，95%CI: 0.64～0.95，P=0.01)及主要血管性事件(RR=0.82，95%CI: 0.69～0.97，P=0.02)風(fēng)險(xiǎn)有益。但不同研究間結(jié)論存在不一致[17, 19]，這可能與研究間的隨訪時(shí)間、血壓靶目標(biāo)值不同等相關(guān)。此外，本研究結(jié)果顯示兩組間心肌梗死、血管性死亡及全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，我們推論強(qiáng)化降壓治療降低主要血管性事件主要得益于卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降。本研究強(qiáng)化降壓與標(biāo)準(zhǔn)降壓的meta分析納入研究質(zhì)量較高、 同質(zhì)性良好，研究結(jié)果相對穩(wěn)定可靠，顯示強(qiáng)化降壓治療較標(biāo)準(zhǔn)降壓可以進(jìn)一步降低卒中患者的卒中復(fù)發(fā)及主要血管性事件風(fēng)險(xiǎn)。

3.3研究的局限性 本系統(tǒng)評價(jià)具有一定的局限性。第一，納入原始研究的試驗(yàn)方案存在差異，如血壓測量方式、患者人群、結(jié)局指標(biāo)定義和隨訪時(shí)間不同，可能導(dǎo)致不同研究間存在異質(zhì)性，但是本研究進(jìn)行了相應(yīng)的敏感性分析，結(jié)果相對穩(wěn)定可靠。第二，各研究降壓治療藥物、降壓治療啟動時(shí)間和持續(xù)時(shí)間或者卒中復(fù)發(fā)時(shí)間可能不一致，但因缺乏相應(yīng)的原始數(shù)據(jù)，筆者未能進(jìn)行亞組分析。第三，原始文獻(xiàn)的降壓方案、降壓治療啟動時(shí)間或者卒中復(fù)發(fā)時(shí)間不一致，這可能是導(dǎo)致不同研究間結(jié)果存在異質(zhì)性的原因之一。第四，各研究部分基線臨床特征(年齡、NIHSS評分、TOAST分型、糖尿病、高血壓、腎功能衰竭等)不同，但因缺乏相應(yīng)的原始數(shù)據(jù)，筆者未能進(jìn)行亞組分析。期望未來大樣本、多中心、長期隨訪的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)本研究結(jié)論。

綜上，與對照組相比，降壓治療組可降低卒中患者的卒中復(fù)發(fā)及血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)；與標(biāo)準(zhǔn)降壓相比，強(qiáng)化降壓可進(jìn)一步降低卒中患者的卒中復(fù)發(fā)及主要血管性事件風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)論尚需大樣本、多中心、長期隨訪的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步證實(shí)。

4 結(jié) 論

降壓治療組較對照組可降低卒中患者的卒中復(fù)發(fā)及血管性死亡風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化降壓較標(biāo)準(zhǔn)降壓可進(jìn)一步降低卒中患者的卒中復(fù)發(fā)及主要血管性事件風(fēng)險(xiǎn)。