黃虹玉，雷甜甜，馬洪升，胡仁偉，楊錦林*

目前全球范圍內的足部潰瘍問題日益嚴重，已成為重大的醫(yī)療保健負擔[1]。足部潰瘍的病因眾多，壞疽性膿皮?。╬yoderma gangrenosum，PG）為其少見的病因之一。PG是一種少見的潰瘍性皮膚病，以皮膚內中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤為特征性表現，發(fā)病率約為5.8/10萬，常見于女性及50歲以上的人群[2-3]。約一半以上的PG患者伴有全身性疾病，其中以炎癥性腸病、關節(jié)炎、血液系統惡性腫瘤最常見[2，4]。目前尚未完全明確PG的發(fā)病機制。PG起病初期表現為炎性丘疹或膿皰，后迅速進展為疼痛性潰瘍，并逐漸擴大，潰瘍邊緣呈潛行性，潰瘍基底覆有膿液[5]。PG為排除性診斷，需與其他感染性或潰瘍型皮膚病相鑒別。本文報道了1例表現為巨大足部潰瘍的PG伴克羅恩病的診治過程，并進行文獻復習，以期提高臨床對該病的認識，減少誤診、誤治。

1 病例簡介

患者，女，48歲，因“反復腹瀉、便血10年余，左足內踝腫痛20 d”于2020-02-15由當地醫(yī)院轉至四川大學華西醫(yī)院消化內科。患者因反復腹瀉、便血10年余，于2019-10-10在四川大學華西醫(yī)院消化內科診斷為“克羅恩?。ˋ3 L2并L4 B1），克羅恩病疾病活動指數（CDAI）評分161分”，出院后口服潑尼松（35 mg/d，每周減5 mg，減至25 mg/d后，每周減2.5 mg直至減完）、硫唑嘌呤（100 mg/d）?；颊咭蚋雇?、腹瀉癥狀明顯好轉，于2019年12月自行停藥。2020-01-27患者左足內踝無明顯誘因出現疼痛性紅色丘疹（圖1A），伴有腹瀉，解黃色糊狀大便，時有血便，10余次/d，至當地醫(yī)院就診，血常規(guī)顯示白細胞計數16×109/L，中性粒細胞百分數77%，C反應蛋白70 mg/L，紅細胞沉降率81 mm/1 h，左足踝關節(jié)X線檢查未見異常，左足踝淺表組織彩超及下肢血管彩超未見異常?？紤]患者為“踝關節(jié)膿腫伴組織壞死，克羅恩病”，予抗感染治療，并行左足內踝切開引流術（圖1B）。術后數天，傷口迅速擴大并形成巨大潰瘍，疼痛劇烈。轉至四川大學華西醫(yī)院以求進一步診治，急診科以“消化道出血，左足軟組織感染，克羅恩病”收入消化內科。

圖1 患者左足足部潰瘍形成Figure 1 The ulcer of the patient's left foot gradually formed

患者訴20余年來反復口腔潰瘍，但否認會陰部潰瘍病病史。既往因“肛周疼痛、流膿”于當地醫(yī)院診斷為“肛瘺”并行肛瘺手術，術后癥狀好轉未再復發(fā)?；颊叻裾J糖尿病及結核病史。

體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏87次/min，呼吸22次/min，血壓101/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率87次/min，身高160 cm，體質量50 kg，體質指數19.53 kg/m2，痛苦面容。左足內踝可見一巨大皮膚潰瘍（圖1C），大小12 cm×12 cm，潰瘍邊緣呈潛行性，周圍皮膚發(fā)紅、腫脹，潰瘍中央可見紅色肌肉組織，上覆少量膿性分泌物，潰瘍邊緣壓痛明顯并伴有大量白色膿性分泌物，其余全身皮膚未見破潰、結節(jié)及紅色斑丘疹等異常。肛周未見膿性分泌物。全腹柔軟，無明顯壓痛、反跳痛，未觸及包塊及肝脾腫大。心、肺部及神經系統查體未見明顯異常。

實驗室檢查：血常規(guī)提示中度貧血（血紅蛋白8.1 g/dl），血象正常；便隱血陽性；紅細胞沉降率81 mm/1 h；C反應蛋白152 mg/L，降鈣素原0.28 ng/L；白蛋白27.6 g/L；甲胎蛋白、癌胚抗原、CA-199、CA-125未見明顯異常；糖化血紅蛋白5.8%，靜脈血糖及指尖血糖均在參考范圍；免疫相關指標：抗中性粒細胞胞質抗體弱陽性，類風濕因子、抗鏈球菌溶血素O抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗可溶性抗原抗體譜陰性，免疫球蛋白未見異常。感染相關：EB-DNA、巨細胞病毒（CMV）-DNA及TORCHIgM陰性，大便未查見艱難梭菌，連續(xù)3次足部潰瘍分泌物涂片均未查見細菌、真菌、分枝桿菌，分泌物培養(yǎng)均為陰性。結腸鏡檢查顯示結腸黏膜充血、水腫、發(fā)紅，腸腔呈鉛管樣，可見數處縱行潰瘍（圖2）；病理提示：黏膜輕度慢性炎癥，腺體數量減少，部分腺體分支，灶區(qū)糜爛。2020-02-17完善潰瘍邊緣皮膚活檢，病理提示表皮輕度角化過度，基底層松解，真皮內及皮下脂肪部分區(qū)壞死，大量中性粒細胞浸潤，灶區(qū)呈化膿性炎癥改變（圖3）。

圖2 患者結腸鏡檢查結果Figure 2 Patient colonoscopy result

圖3 患者左足內踝潰瘍邊緣皮膚組織病理（HE染色）Figure 3 Histopathology of the skin around the ulcer on the medial malleolus of this patient's left foot

診斷及治療：結合患者臨床表現、克羅恩病史及輔助檢查，排除了皮膚感染、骨髓炎、血管炎、靜脈疾病、血管閉塞性疾病、糖尿病足、腫瘤等，診斷為“左足內踝壞疽性膿皮病，克羅恩病重型、活動期”，予靜脈滴注甲潑尼龍（60 mg/d）×6 d治療，患者左足潰瘍分泌物明顯較少，腫脹明顯消退，疼痛明顯緩解，大便完全轉黃，3～5次/d?；颊卟∏槊黠@改善后，逐漸減量糖皮質激素，予潑尼松片（40 mg/d）口服治療，并在減量過程中聯合沙利度胺（75 mg/d）輔助治療。治療約2周后，患者潰瘍明顯縮小，潰瘍邊緣瘢痕逐漸形成，大便約2次/d，患者帶藥（潑尼松35 mg/d，服用1周后開始逐漸減量，每周減5 mg，減至25 mg/d后每周減2.5 mg，直至減完）出院后繼續(xù)服用，出院后2周加用硫唑嘌呤（50 mg/d、100 mg/d，交替使用）。規(guī)律隨訪3個月后，患者足部潰瘍完全愈合，形成“皺紙樣”瘢痕（圖4），大便1～2次/d。

2 討論

足部潰瘍的病因多種多樣，最常見的病因是靜脈功能不全、動脈功能不全和神經病變，約占90%[6-7]；少見病因包括物理損傷、感染、PG等。不同病因所致足部潰瘍的治療方案不同，因此足部潰瘍的鑒別診斷至關重要。

PG臨床表現多樣，根據形態(tài)學分類可分為潰瘍型、大皰型、膿皰型及增殖型4種亞型，其中以潰瘍型為最常見，多見于雙下肢，多數患者有1～3處病灶，病灶通常占全身表面積的5%以下[8-9]。PG的病程變化很大，可從相對惰性到暴發(fā)性[10]。經典潰瘍型PG分潰瘍和愈合兩個階段。潰瘍階段表現為疼痛性炎性丘疹、膿皰或水皰迅速向四周進展，中心壞死形成潰瘍，潰瘍邊緣為潛行性，周圍呈紫紅色，潰瘍基底呈化膿性；嚴重的疼痛通常伴隨著病變的發(fā)展，尤其是在快速進展時。愈合階段，潰瘍通常形成獨特的“皺紙樣”或篩狀瘢痕[7-8，11]。

病態(tài)反應性指意外或醫(yī)源性創(chuàng)傷處皮膚發(fā)生PG或原有PG惡化，但并非所有PG患者會出現病態(tài)反應性。BINUS等[12]進行的一項回顧性研究表明，約31%的PG患者在病程中出現了病態(tài)反應。該研究認為病態(tài)反應與全身系統性疾病相關性低，且通常在術后1周發(fā)病。一項納入166例患者的回顧性病例分析顯示，開放性手術、Mohs手術及手術時PG病變活躍是病態(tài)反應發(fā)生增加的相關風險因素[13]。本文所報道的患者以左足內踝皮膚疼痛性丘疹起病，在當地醫(yī)院誤診為局部皮膚感染并行開放性手術治療后，病變迅速進展為巨大潰瘍，可見開放性手術是本例患者PG惡化的重要原因。

據統計，50%以上的PG患者伴隨或潛在全身系統疾病。一項納入356例PG患者的多中心回顧研究顯示，146例（41.0%）患有炎癥性腸病，73例（20.5%）患有炎性關節(jié)炎，23例（6.5%）患有實體惡性腫瘤，21例（5.9%）患有血液系統惡性腫瘤；進一步年齡分層分析發(fā)現，炎癥性腸病是唯一在65歲以下患者中更為常見的內科合并癥（47.7%和26.6%，P＜0.001）[14]，而許多內科合并癥在65歲及以上人群中更為常見，如類風濕關節(jié)炎、實體惡性腫瘤等。另有研究表明，0.6%～2.1%的潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）患者可發(fā)生PG，較克羅恩病更為常見[15]。應注意，PG可于診斷相關疾病之前或之后發(fā)生，與相關疾病的臨床病程可平行或不平行[16]。本例患者克羅恩病診斷明確，其PG發(fā)病時有腹瀉、血便，實驗室檢查及結腸鏡檢查表明克羅恩病活動期，提示該患者PG發(fā)生與克羅恩病平行。

由于PG的臨床表現、實驗室檢查及病理組織學均不具有特異性，故其仍為排除性診斷。PARACELSUS是一種新的診斷工具，其使用評分系統通過將PG與靜脈潰瘍區(qū)分，以診斷PG[17]。目前臨床首選的診斷PG的工具為Delphi國際專家共識制定的潰瘍型PG新診斷標準，包括主要標準：潰瘍邊緣活檢顯示中性粒細胞浸潤；次要標準：（1）排除感染，（2）病態(tài)反應性，（3）炎癥性腸病或炎性關節(jié)炎的個人史，（4）迅速形成潰瘍的丘疹、膿皰或水皰的病史，（5）潰瘍部位存在周圍發(fā)紅、潛行性邊緣和壓痛，（6）多發(fā)性潰瘍（至少有1個發(fā)生在小腿前側），（7）愈合的潰瘍部位形成篩狀或“皺紙樣”瘢痕，（8）開始使用免疫抑制藥物的1個月內潰瘍變小。診斷PG需要至少滿足主要標準和4個次要標準。本例患者在充分排除皮膚感染、骨髓炎、血管炎、靜脈疾病、血管閉塞性疾病、糖尿病足、腫瘤等疾病后，結合Delphi診斷標準，確診患者為PG伴克羅恩病[18]。

PG治療主要包括局部治療、全身性治療以及局部傷口的處理。全身性皮質類固醇和免疫抑制療法是主要的治療方法，前者被認為是進展迅速、病變嚴重PG的一線治療方案[15，19]。通常用 0.5～1.5 mg·kg-1·d-1的口服潑尼松或其等效藥物作為初始治療，大多數PG患者在開始治療后迅速好轉，但潰瘍的完全愈合需要數月甚至1年的時間[7，20-21]。由于長期全身用糖皮質激素治療存在嚴重不良反應，故病情改善后則應開始將糖皮質激素減量。但糖皮質激素減量過快可能會促使病情惡化，故在減量期間及之后，通常加用糖皮質激素助減劑幫助和維持改善。沙利度胺可治療許多炎癥性皮膚病和免疫調節(jié)性疾病，且在美國重新引入以治療免疫調節(jié)疾病，如PG。既往研究表明，沙利度胺可成功治療PG患者，具體機制未十分明確，可能與其可調節(jié)細胞因子合成并改變細胞表面黏附分子的表達，降低多形核細胞的趨化性和單核細胞吞噬作用，以及選擇性地減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產生相關[22-23]。本例患者在聯合使用糖皮質激素及沙利度胺后病情迅速緩解，并在3個月后潰瘍完全愈合。

綜上所述，在面對足部潰瘍時，臨床醫(yī)生應根據患者的既往病史、臨床表現、輔助檢查進行綜合判斷，并仔細鑒別診斷，以免誤診、誤治為患者帶來身心痛苦及經濟負擔。

作者貢獻：黃虹玉提出研究選題方向，負責病例資料的收集和整理，并撰寫論文初稿；雷甜甜進行病例資料的收集和整理；馬洪升負責論文的修訂；胡仁偉負責患者的診治和病例資料的提供；楊錦林負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。