李婭雯，李旭升，袁洋冰，白衛(wèi)濱，焦 睿

（暨南大學食品科學與工程系，廣東 廣州 510632）

肥胖作為導致機體代謝紊亂的一個重要危險因素，已經成為一種世界性的流行病。肥胖可定義為可損害健康的異?；蜻^量脂肪累積。世界衛(wèi)生組織規(guī)定身體質量指數(shù)大于或等于30為肥胖[1]。在全球范圍內，肥胖患病率正在上升，這一上升的趨勢如果持續(xù)下去，到2025年，全球男性的肥胖率將達到18%，女性的肥胖率將達到21%[2-3]。肥胖是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用所引起，其具體的臨床表現(xiàn)為脂肪細胞的肥大與增生[4]。多余的能量攝入、較低的能量消耗、遺傳和病理因素是導致肥胖癥以及其相關代謝紊亂疾病發(fā)生的重要原因。其中，流行病學研究表明，不良的膳食習慣，特別是高能量密度的食物如高脂或高糖食品或含糖飲料的過量攝入，是導致機體肥胖以及發(fā)生并發(fā)癥的主要原因[5-6]。因此，健康的飲食習慣對肥胖及相關疾病的預防十分重要。

近年來，天然多酚干預脂類代謝類疾病的潛力備受關注[7-12]。生姜作為我國的傳統(tǒng)食物，不僅能夠賦予食品更為豐富的風味，還被廣泛證明具有很好的生物活性，已有多項研究報道表明生姜具有抗氧化[13]、抗炎[14-15]及抗菌[16]等功能。生姜提取物及其富含的姜酚等生物活性物質可起到降血壓[17-18]、降血脂[19]、降血糖[20]及預防或改善動脈粥樣硬化[21]等代謝類疾病的作用。在近年來的研究中，姜酚對機體減肥降脂起到了獨特的作用，其作用機制研究也獲得新的進展。本文從姜酚對脂肪細胞、脂肪酸、膽固醇以及腸道菌群調控的角度，綜合闡述姜酚減肥降脂的機制，為其在功能性食品及藥品領域的開發(fā)和綜合利用提供理論依據(jù)。

1 姜酚的結構及生物活性

生姜以其營養(yǎng)價值而聞名，這可以歸因于其包含的多種生物活性化合物——姜酚、姜烯和姜烯酚。生姜中包含的成分非常復雜，現(xiàn)在已鑒定出來的成分已經達到了100多種，主要可以分為揮發(fā)油、姜酚和二苯基三大類[22]。其辛辣味道來源于生姜中存在的揮發(fā)性的酚類化合物——姜酚[23]，它同時也是生姜中主要的活性成分[24]。姜酚由具有3-甲氧基-4-羥基苯基官能團及烴鏈結構的多種類似化合物所組成，根據(jù)其烴鏈長度可分為6-姜酚、8-姜酚以及10-姜酚等（圖1）。研究表明，生姜中6-姜酚的含量最為豐富，占總姜酚的80%以上，10-姜酚次之[25]。姜酚具有多方面的生物活性，例如6-姜酚能通過產生活性氧而抑制癌細胞的生長，從而發(fā)揮其抗癌活性[26]；能夠通過抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧化酶和脂氧酶活性，減少炎性介質前列腺素的生物合成，從而產生抗炎作用[27]；還能通過破壞病原體細胞壁或細胞膜的通透性，以此干擾病原體的抗性積累，發(fā)揮其抗菌活性[28]。

圖1 姜酚的結構式Fig. 1 Structural formula of gingerol

姜酚的功效主要是歸因于其存在的3 個特征結構——烷基側鏈、烷基側鏈上官能團取代模式以及芳香基團。體外實驗表明，6-姜酚、8-姜酚以及10-姜酚在不同溫度、不同濃度的條件下都有較好的生物活性，其中10-姜酚表現(xiàn)出了更好的抗氧化能力和降膽固醇能力[29-30]。姜酚的疏水性隨著烷基碳鏈長度的增長而增加，脂溶性也因此增加，使其更易進入細胞發(fā)揮作用，這可能是10-姜酚比6-姜酚有更強抗氧化性的原因[31]。姜酚側鏈上的羰基和羥基通過氫鍵和疏水相互作用與酶產生相互作用，這可能是決定姜酚抑制COX-2活性的關鍵[32-33]。含14 個碳的親脂烷基側鏈的化合物（10-姜酚）對環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的抑制作用最好[29]。

已有研究結果表明姜酚有明顯降低動物體質量的作用[34-38]，并且可顯著降低血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）和磷脂水平[39-41]，減少動脈粥樣硬化病變和泡沫細胞的形成[23,42]。Saravanan等發(fā)現(xiàn)，使用6-姜酚干預高脂飲食的大鼠，在灌胃量為25、50、75 mg/kgmb時，30 d后與造模組相比均有降低體質量的功效[36]；Naidu等使用純度為99%的6-姜酚干預大鼠30 d后，與高脂組相比，體質量下降了32.44%[37]；Tzeng等使用6-姜酚干預倉鼠8 周后，姜酚組倉鼠的體質量與高脂組比較也表現(xiàn)出明顯差異[38]。

2 姜酚對減肥及降脂的調控機制

2.1 對脂肪細胞的調控

姜酚可通過抑制脂肪細胞分化、控制脂肪液滴尺寸及誘導白色脂肪細胞轉化為棕色脂肪細胞來抑制肥胖癥的發(fā)生。

2.1.1 抑制脂肪細胞分化

機體吸收多余能量的主要儲存場所是脂肪組織，脂肪組織在維持機體的能量穩(wěn)態(tài)中也起著非常重要的作用。此外，有研究表明脂肪組織也是一個主要的內分泌器官，它們在形成過程中可以分泌各種細胞因子和激素[43]。

脂肪組織增大是脂肪細胞增大以及數(shù)量增加所致[2]。脂肪組織包含前脂肪細胞、脂肪細胞、內皮細胞和免疫細胞等多種類型的細胞。脂肪的形成是由前脂肪細胞向脂肪細胞分化的一個復雜過程，與脂肪在肝臟和其他器官組織中的過量積累密切相關，這個過程涉及多個轉錄因子和信號級聯(lián)反應[44]。脂肪細胞的分化由過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（peroxisome proliferatorsactivated receptor γ，PPARγ）和CCAAT/增強子結合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）等共同調控[45]。Choi等研究發(fā)現(xiàn)，將6-姜酚作用于3T3-L1脂肪細胞，可通過下調PPARγ、C/EBP以及甘油三酯合成酶系中的膽固醇調節(jié)元件結合蛋白-1（sterol regulatory element binding protein-1，SREBP-1）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase，ACS）以及二酰基甘油?；D移酶1（diacylglycerol acyltransferase 1，DGAT1）的表達，從而抑制脂肪細胞的分化[43]，進而延緩肥胖癥發(fā)生的進程。

2.1.2 控制脂肪液滴尺寸

β-聯(lián)蛋白主要位于細胞核，在組織的發(fā)育和再生中起著重要作用，對脂肪的分化有負調節(jié)的作用，6-姜酚可促進糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的磷酸化，使得β-聯(lián)蛋白表達水平增加，通過這一信號通路抑制脂肪細胞分化[46]，從而抑制脂肪細胞增殖。脂肪細胞特異性脂肪酸結合蛋白（adipocyte-specific fatty acid binding protein，aP2）可促進細胞對長鏈脂肪酸的攝取，6-姜酚在3T3-L1脂肪細胞中可抑制FAS、aP2基因及蛋白的表達，進而抑制脂肪細胞中脂質的積累且減小脂肪細胞分泌的脂肪液滴尺寸[47-48]。

2.1.3 誘導白色脂肪細胞轉化為棕色脂肪細胞

脂肪細胞可分為棕色脂肪細胞和白色脂肪細胞，由于棕色脂肪細胞比白色脂肪細胞具有的線粒體數(shù)量更多，因此其能表達更多的產熱和脂肪分解基因。脂肪細胞不僅可以是機體多余能量儲蓄和消耗的場所，還可以感知機體能量的需求并進一步調節(jié)其他代謝組織的代謝活動[49-50]。然而，在肥胖患者中，白色脂肪細胞的功能可能會嚴重失調，不能適當膨脹來儲存多余的能量[51]。因此，誘導白色脂肪細胞轉化為棕色脂肪細胞（即脂肪細胞的褐變），是一個潛在治療肥胖的策略。褐變效應的增強可通過線粒體呼吸代謝的變化反映出來，如基礎呼吸增強、ATP產生量和質子漏增加，其中沉默信息調節(jié)因子酶1（sirtuin1，Sirt1）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1，PGC-1）和細胞死亡誘導DNA斷裂因子α類似效應物A（cell-death-inducing DNA fragmentation factor α-like effector A，CideA）基因是棕色脂肪細胞特異性基因。6-姜酚通過上調Sirt1、PGC-1α、Cidea等基因的表達使脂肪細胞質子漏增加并且使線粒體呼吸增強，即姜酚可以促進白色脂肪細胞向棕色脂肪細胞的轉化[52]。

2.2 對脂肪酸的調控

姜酚可通過改變骨骼肌細胞肌肉纖維類型提高脂肪酸氧化能力、增強線粒體功能以及抑制脂肪酸合成等途徑減少機體脂肪酸含量，抑制脂質的積累。

超重及肥胖患者血清中游離脂肪酸含量明顯高于體質量正常者。機體的胰島素抵抗重要原因之一就是機體中含有過高含量的游離脂肪酸。胰島素抵抗已成為肥胖、代謝綜合征和動脈粥樣硬化性血管疾病發(fā)病的主要誘因[53]。血清中的過高含量游離脂肪酸還會使骨骼肌、肝臟和脂肪中產生輕微的炎癥反應，這也是導致心血管疾病發(fā)生的原因之一[54]。研究表明，在肥胖模型中，能量消耗相關基因表達量的下降會使能量代謝減少，導致脂肪組織脂質過度積累，最終導致超重和肥胖[55]。脂類代謝失調類疾病和2型糖尿病患者胰島素抵抗的主要發(fā)病部位是骨骼肌，骨骼肌具有不同的纖維類型，這些纖維類型在脂肪酸氧化和糖酵解代謝方面存在顯著差異，骨骼肌纖維類型的轉變會改變運動狀態(tài)，如慢肌纖維中脂肪酸的氧化速度比快肌纖維快，從而能促進機體對脂肪的利用，有利于減少脂質的積累[56]。脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的一種脂肪細胞因子[57]，是脂肪細胞分泌的最豐富的肽。脂聯(lián)素在肥胖及其相關疾病中起著核心的作用，包括2型糖尿病和心血管疾病。除了脂肪細胞，其他類型的細胞，如心肌細胞、骨骼肌細胞和內皮細胞，均可產生脂聯(lián)素。脂聯(lián)素參與包括刺激胰島素受體信號、炎癥的抑制和線粒體生成等多種生物過程，脂聯(lián)素也可以抑制腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達，從而發(fā)揮抗炎作用。脂聯(lián)素水平的上升可改善機體線粒體功能，并且增加脂肪酸氧化能力，從而進一步抑制肥胖的發(fā)生[58]。線粒體參與脂肪生成和脂肪分解，對維持脂肪細胞的能量平衡至關重要[59-60]，肥胖和代謝綜合征患者線粒體出現(xiàn)功能障礙，影響了細胞的脂肪酸氧化過程[61]；因此，增強線粒體功能可能改善肥胖和肥胖相關的代謝性疾病[62]。三羧酸循環(huán)是機體能量代謝的中心樞紐，該循環(huán)反應部位位于線粒體基質[63]，而在肥胖小鼠中，三羧酸循環(huán)過程中的相關酶活性會降低[64]。

2.2.1 改變骨骼肌細胞肌肉纖維類型

研究表明，姜酚可提高肌肉脂聯(lián)素受體1（adiponectin receptor 1，Adipo R1）基因的表達從而激活下游AMPK的磷酸化并上調PGC-1α基因，改善脂肪酸的氧化能力，使血清甘油三酯含量下降，促進肌肉細胞從快肌纖維向慢肌纖維的轉變，增強肌肉細胞脂肪酸的氧化[65]。即姜酚可通過調節(jié)骨骼肌脂肪酸氧化使得肌纖維類型轉變，從而改善肌肉細胞的運動狀態(tài)和減少脂肪積累[56]。

2.2.2 抑制脂肪酸合成

姜酚可通過減少肌肉細胞的游離脂肪酸含量提高胰島素敏感性，降低胰島素抵抗。姜酚可以下調在脂肪酸合成過程中的血清甘油三酯水平，改善機體脂質代謝異常，從而起到減肥降脂的作用。在高脂喂養(yǎng)的小鼠模型中，PPARγ被SREBP-1c激活，導致游離脂肪酸的氧化速率降低，F(xiàn)AS活性升高，姜酚可通過下調轉錄因子SREBP-1c使得PPARγ、FAS表達量降低，抑制脂肪酸的合成[37]。

2.2.3 增強線粒體功能

谷胱甘肽巰基轉移酶（glutathioneS-transferase，GST）可降低肝臟細胞內脂質過氧化產物濃度。姜酚能顯著增加高脂飲食小鼠的肝PPARα基因和蛋白表達水平且上調GST表達，促進動物體內脂肪酸的β氧化，增加能量的消耗[66]。姜酚可以激活Sirt3，增強線粒體功能，提高機體三羧酸循環(huán)速度，促進脂肪酸β氧化，從而防止肝臟中脂質的積累[67]，并且可抑制胰淀粉酶和胰脂肪酶的活性，從而減少肝臟脂質的積累[68]。

2.3 對膽固醇的調控

高膽固醇血癥是與腹部肥胖密切關聯(lián)的一項健康問題；其中，腹部肥胖時腹部脂肪的過多累積與非高密度脂蛋白膽固醇有著非常緊密的聯(lián)系。研究表明血清TC和非高密度脂蛋白膽固醇水平與腹部脂肪含量相關；在中年早期，腹部肥胖人群腰圍與血清膽固醇水平的相關性高于正常人群，且更易發(fā)生心血管疾病[69]。腹部脂肪的大量積累，使機體游離脂肪酸直接通過門脈循環(huán)系統(tǒng)進入肝臟，促進低密度脂蛋白膽固醇的生成[70]。姜酚可通過抑制膽固醇合成、促進膽汁酸排出和糞便固醇排泄以及促進膽固醇外源性攝取等從而減少機體膽固醇含量，減緩腹部肥胖的發(fā)生。

2.3.1 抑制膽固醇合成

生姜提取物可顯著降低動物細胞及血清中的膽固醇水平。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）是與內質網結合的過氧化物酶，亦是膽固醇從頭合成的限速反應酶。姜酚能抑制HMGCR表達，從而抑制膽固醇內源性合成[37]。

2.3.2 促進膽汁酸排出和糞便膽固醇排泄

減少肝臟膽固醇水平可通過促進膽固醇轉化與外流來實現(xiàn)，肝臟中過量的膽固醇可通過轉化為膽汁酸來清除。膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）是肝臟中膽汁酸合成的關鍵酶，CYP7A1表達量的上調會降低肝臟中的膽固醇濃度[71-73]。

腸內尼曼-匹克C1型類似蛋白1（Niemann-Pick C1 like 1，NPC1L1）是一種甾醇轉運體，其作用是將膽固醇從腸腔運輸?shù)侥c上皮細胞，腸上皮細胞中的乙酰輔酶A乙酰轉移酶2（acetyl coenzyme A acetyltransferase 2，ACAT2）在游離膽固醇被包裹成乳糜微粒之前，將膽固醇酯化為膽固醇酯。在膽固醇吸收的最后一步，微粒體甘油三酯轉移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTP）將膽固醇酯聚集成乳糜微粒，乳糜微粒便可以通過淋巴系統(tǒng)進入血液循環(huán)[74]。在動物實驗中，姜酚通過上調肝臟CYP7A1和下調腸道NPC1L1、ACAT2和MTP的mRNA及蛋白的表達促進肝臟中膽汁酸的合成，減少膽固醇在機體的吸收，增加糞便甾醇的排泄，降低整個機體的膽固醇水平[75]。

2.3.3 促進膽固醇外源性攝取

ATP結合盒轉運體A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）可將膽固醇從巨噬細胞轉移到載脂蛋白，轉化為高密度脂蛋白，實現(xiàn)膽固醇外源性攝取，并且由肝X受體基因（liver X receptor，LXR）調控。研究發(fā)現(xiàn)6-姜酚可使HepG2細胞中的低密度脂蛋白受體（lowdensity lipoprotein receptor，LDLR）表達上調（轉錄和翻譯水平），并且上調ABCA1和LXRα的基因和蛋白表達水平，從而促進低密度脂蛋白膽固醇的代謝，促進膽固醇外源性攝取，降低細胞內TC和游離膽固醇的水平[76]。

2.4 對腸道菌群的調控

腸道作為機體食物及其代謝產物的生物反應器，其中的菌群在機體營養(yǎng)物質的吸收以及能量穩(wěn)態(tài)的維持中起著至關重要的作用，這些作用與各種疾病包括脂質代謝異常的發(fā)病機制密切相關[77]，腸道菌群現(xiàn)在也被當作治療慢性疾病的潛在靶點[78]。有研究表明，失調的腸道菌群可能造成宿主的新陳代謝和能量穩(wěn)態(tài)失衡，也會引發(fā)宿主胰島素抵抗、糖尿病等代謝類疾病。此外，腸道微生物菌群組成的不平衡還可能損害腸道的屏障功能，增加機體循環(huán)系統(tǒng)內毒素的水平，導致代謝性內毒素血癥，同時會造成肥胖癥的發(fā)生[79]。

在模擬消化及體外發(fā)酵實驗中，在6-姜酚的作用下，人體糞便在發(fā)酵12 h及24 h后其中的雙歧桿菌以及變形菌等的豐度上升[80]。雙歧桿菌可以降低腸道內毒素水平，改善黏膜屏障功能，進而改善腸道微生物環(huán)境，有效控制肥胖和輕度炎癥[81]。Wang Jing等發(fā)現(xiàn)生姜可以恢復小鼠因食用高脂飲食而破壞的腸道菌群組成，與體外發(fā)酵實驗得到了相同的結果，即生姜的攝取可以提高腸道中變形菌和雙歧桿菌的水平[82]。

姜酚減肥降脂機制總結見圖2。

圖2 姜酚對脂肪細胞、脂肪酸、膽固醇以及腸道菌群的調控Fig. 2 Regulation of gingerol on adipocytes, fatty acids, cholesterol and intestinal flora

3 結 語

在中國和很多的亞洲國家當中，姜作為藥食同源物已經有很長的食用歷史，而姜酚作為生姜中主要的生物活性成分，對肥胖癥有顯著的改善作用。在體外實驗中，各種姜酚都有較好的抗氧化活性；在細胞實驗中，姜酚對骨骼肌細胞、脂肪細胞以及肝癌等細胞表現(xiàn)出了對脂質代謝異常的調控作用；在動物實驗中，姜酚對動物體質量、血糖、胰島素、胰島素抵抗、血漿和肝臟脂質變化均有影響，且對淀粉酶、脂肪酶、瘦素活性以及腸道菌群都有正向調控作用，從而緩解肥胖癥的發(fā)生（圖2）。但姜酚作為多酚類物質，其化學性質較不穩(wěn)定，在探討其作用機理時，需要使用高純度、成分單一的姜酚，在提取技術上還存在較大的瓶頸。在應用方面，8-姜酚、10-姜酚在生姜中的含量較低，但在細胞實驗中，它們表現(xiàn)出比6-姜酚更好的生物活性，然而它們在分離提取過程中還存在很多有待解決的問題，因此在動物實驗中，使用單一組分的8-姜酚或10-姜酚難度較大。盡管如此，生姜的粗提物在動物實驗中依舊表現(xiàn)出了較好的生物活性，這些生物活性可能是由于姜酚的作用，也可能由于生姜中其他成分與姜酚的共同作用，其是否存在協(xié)同作用還待進一步實驗分析驗證。另外，有關姜酚在機體內對脂質代謝的靶向與非靶向代謝組學、基因組學以及蛋白組學等的研究較少，有待進一步研究。在加工方面，生姜作為姜酚的主要載體，有刺激性的氣味，這阻礙了生姜在功能性食品中的應用。綜上，姜酚從調控脂肪細胞生長代謝、脂肪酸合成及分解、膽固醇代謝以及腸道菌群幾個方面起到了減肥降脂的作用，對其制備或提純以及明確進一步的藥物機理作用還需要做更為深入的研究，構效關系也需要進一步探索。