付琦芳，蔣凱，張麗心，陳瑞琪

西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院，陜西 西安 710054

萬古霉素是東方鏈球菌產(chǎn)生的糖肽類抗菌藥物，對(duì)多種革蘭陽性菌（G+菌）有殺菌活性，如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等［1］。伴隨耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染病例的增多，萬古霉素應(yīng)用日趨廣泛。本研究回顧性調(diào)查1 236份使用萬古霉素的住院病歷，對(duì)藥品使用及病原學(xué)檢查情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估其用藥合理性，為促進(jìn)萬古霉素合理使用提供參考。

1 資料與方法

利用西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）及處方醫(yī)囑用藥點(diǎn)評(píng)軟件（PASS），抽取該院2015 年1 月至2020 年12 月期間使用萬古霉素的全部1 236 份住院病歷，作為研究資料。對(duì)患者基本情況，感染部位，病原學(xué)檢查，萬古霉素使用情況等進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況與科室分布

男性786例（63.59%），女性450例（36.41%），性別比例與前期回顧性分析性別構(gòu)成比相似［2］。年齡最大100 歲，最小3 歲，年齡（52.28±18.78）歲，其中18 歲以下81 人，65 歲以上348 人。涉及29個(gè)臨床科室，前5 位分布見表1。

表1 萬古霉素使用排名前5位科室

2.2 感染部位及病原學(xué)檢查

骨與關(guān)節(jié)感染394例，皮膚軟組織感染372例，泌尿系感染18例，肺部感染63例，血流感染13例、腸道系統(tǒng)感染12例、顱內(nèi)感染19例。

西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院是以骨科為主的綜合性醫(yī)院，2015 至2020 年均手術(shù)量4 萬余臺(tái)，其中骨科手術(shù)占比95%以上。骨與關(guān)節(jié)感染及皮膚軟組織感染發(fā)生例數(shù)遠(yuǎn)高于其他部位感染。病原學(xué)分布見表2。

表2 使用萬古霉素病例病原學(xué)分布

1 037例進(jìn)行了病原學(xué)檢查，患者微生物送檢率為83.90%。陽性結(jié)果665例，陰性結(jié)果372例。其中革蘭陽性菌646例（97.14%），革蘭陰性菌19例（2.86%），MIC ≤1 有83例，MIC ≤2 有18例，MIC ≥2 有2例。按藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇用藥合理率為93.49%。其中革蘭陰性菌中有17例為伴隨革蘭陽性菌的多種細(xì)菌感染，有2例為單純革蘭陰性菌感染使用鹽酸萬古霉素，屬于不合理用藥。病原學(xué)檢查結(jié)果見表3。

表3 使用萬古霉素病例病原學(xué)檢查結(jié)果

2.3 聯(lián)合使用抗菌藥物

本研究包括萬古霉素785例，去甲萬古霉素451例。因醫(yī)院條件限制，均未進(jìn)行TDM 監(jiān)測。給藥前監(jiān)測腎功1 095例（88.59%），給藥前未監(jiān)測腎功能141例（11.41%），給藥過程中監(jiān)測腎功能952例（77.02%）。圍術(shù)期手術(shù)預(yù)防使用345例（27.91%），治療用藥891例（72.09%）：其中目標(biāo)用藥516例（57.91%），經(jīng)驗(yàn)用藥573例（41.86%）。靜脈滴注828例（66.99%），局部用藥397例（32.12%）（骨水泥鏈珠植入310例、術(shù)中沖洗或噴灑傷口69例、關(guān)節(jié)腔注射18例），口服用藥11例（0.89%）。單獨(dú)用藥1 010例，聯(lián)合用藥226例。其中143例聯(lián)用利福平膠囊，49例聯(lián)用亞胺培南西司他丁，12例聯(lián)用左氧氟沙星，11例聯(lián)用阿米卡星注射液，5例聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦+磷霉素，聯(lián)用美羅培南、甲硝唑、頭孢美唑各2例。用藥療程最短1 d，最長35 d。治愈865例，好轉(zhuǎn)347例，無效9例，其他15例。局部用藥397例使用情況見表4。

表4 萬古霉素局部用藥397例使用情況（例）

3 討論

萬古霉素類藥物近十年來是MRSA 治療的一線藥物，在抗感染治療中占重要地位。萬古霉素類藥物使用與醫(yī)院科室分布特點(diǎn)及病員特點(diǎn)有直接關(guān)系，骨與關(guān)節(jié)感染及皮膚軟組織感染使用萬古霉素和去甲萬古霉素例數(shù)遠(yuǎn)高于其他部位感染。在此次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)萬古霉素的局部應(yīng)用尤為突出，且呈每年遞增的趨勢。

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015 版中指出：萬古霉素和去甲萬古霉素不宜局部用藥［3］。臨床藥師觀察局部外用的臨床療效及查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)：感染是關(guān)節(jié)置換手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，且對(duì)患者而言是災(zāi)害性的損傷，而采用載抗生素骨水泥曠置分期翻修（TSEA）是最有效的治療方法之一。對(duì)于MRSA 所致的感染，采用復(fù)合萬古霉素的支架曠置，2 周后濃度仍高于MIC 的90%［4］。慢性骨髓炎因局部血運(yùn)不佳，全身給藥不易達(dá)到有效治療濃度。萬古霉素骨水泥及萬古霉素-硫酸鈣骨粉既能填充病灶，又能保持良好的抗生素釋放作用，在體內(nèi)達(dá)到較高的局部藥物濃度，為骨髓炎治療提供了新的途徑［5］。有多篇指南和文獻(xiàn)報(bào)道，萬古霉素骨水泥用于關(guān)節(jié)周圍假體感染有很好的治療效果［6-8］，有研究指出骨感染的患者手術(shù)植入4 g 萬古霉素加入40 g 骨水泥制成自制鏈珠，在術(shù)后1 周，傷口局部可以達(dá)到很高的藥物治療濃度［9］。故暫且將骨水泥和人工骨硫酸鈣鏈珠用于感染或者高度懷疑感染的關(guān)節(jié)翻修和骨感染手術(shù)認(rèn)為合理，其余外用方式均被視為不合理用藥。

在骨科手術(shù)中，關(guān)節(jié)假體周圍感染、開放性骨折后骨缺損、骨感染等問題是困擾臨床的一大類難題。靜脈給藥時(shí)藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，生物利用度高，易達(dá)到有效且恒定的血藥濃度。但臨床骨感染常存在竇道、缺損空腔、骨質(zhì)被瘢痕組織包裹、內(nèi)置物表面產(chǎn)生生物被膜、局部血運(yùn)差等問題，使感染部位局部組織藥物濃度不足，導(dǎo)致療效不佳甚至治療失?。?-11］。臨床醫(yī)生面臨此類問題，越來越傾向于局部使用藥物，萬古霉素由于體外生物活性較穩(wěn)定，且多數(shù)骨科感染為革蘭陽性菌感染，故萬古霉素在解決這種棘手問題時(shí)，成了骨科醫(yī)生手中的一把有力武器。西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院2015至2020 年間局部使用該藥397例（32.12%），骨水泥和硫酸鈣人工骨中使用占78%以上。對(duì)于關(guān)節(jié)感染，醫(yī)生在束手無策的情況下，通常借鑒相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射使用。但目前尚未推出此種用法的共識(shí)或指南，臨床藥師在監(jiān)管用藥過程中也頗為為難，一方面患者病情所致，另一方面不可控的高濃度藥物對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)及周圍組織的長期效應(yīng)未見研究及報(bào)道，藥物安全性不能保證，這個(gè)介于臨床醫(yī)生和臨床藥師之間的對(duì)于用藥問題的認(rèn)知偏離越來越凸顯。臨床實(shí)踐中全身性應(yīng)用抗菌藥難以奏效的情況下，局部病灶的處理成為治療的關(guān)鍵，有些非常規(guī)用法似乎能夠解決醫(yī)療難題，但尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。通過統(tǒng)計(jì)分析，我們發(fā)現(xiàn)萬古霉素的用法越來越多元化，而且用量也呈現(xiàn)個(gè)體化，這一問題已成為現(xiàn)在臨床用藥中必須要面對(duì)的問題。同樣也對(duì)臨床藥師的工作模式和工作方法提出新的挑戰(zhàn)。通過本次統(tǒng)計(jì)分析，我們呼吁藥學(xué)專家關(guān)注此類問題，進(jìn)一步地研討此類問題的解決方法，為臨床用藥合理性和安全性尋找依據(jù)，更好地為臨床服務(wù)。