褚會敏，刁娟娟，潘月麗＊＊

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 濟南 250000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 濟南 250000）

目前尚無中醫(yī)藥治療NS的研究脈絡(luò)可視化梳理。CiteSpace是基于Java語言開發(fā)的一款信息可視化軟件，通過博特結(jié)構(gòu)洞理論和信息覓食理論等來探尋特定文獻的傳播路徑，繪制可視化圖譜，直觀了解學(xué)科研究熱點和演化過程，探索研究前沿[3]。本文基于Citespace軟件，分析近10年中醫(yī)藥治療NS的研究現(xiàn)狀、熱點，為下一步此領(lǐng)域的研究選題提供參考。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)集來源

檢索文獻均來源于中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫，檢索目錄為“醫(yī)藥衛(wèi)生科技”，檢索表達式為：SU=(‘腎病綜合征’+‘NS’)*(‘中醫(yī)’+‘中藥’+‘中醫(yī)藥’+‘中西醫(yī)’+‘中草藥’+‘提取物’+‘中成藥’+‘方’+‘散’+‘丸’+‘合劑’+‘湯’+‘飲’+‘膏’+‘顆?！?‘論治’+‘辨治’+‘經(jīng)驗’+‘學(xué)術(shù)思想’)，檢索時間為 2010年1月 1日至2021年3月19日，跨庫選擇中文期刊，得到文獻共1556篇，剔除重復(fù)及不相關(guān)文獻后，共納入1332篇文獻。

1.2 數(shù)據(jù)處理

將篩選后的文本數(shù)據(jù)從CNKI導(dǎo)出，導(dǎo)出的格式為“Refworks”，導(dǎo)出的數(shù)據(jù)集信息包括題目、發(fā)表年份、作者及所屬機構(gòu)、摘要和關(guān)鍵詞，作為待處理的源數(shù)據(jù)[4-5]。使用Citespace5.8.R3軟件，建立相應(yīng)工程后，時間跨度為2010-2021年，時間切片設(shè)置為1年，節(jié)點類型依次選擇作者、機構(gòu)、關(guān)鍵詞，Top N閾值選擇50，作者、機構(gòu)無需選擇剪切方式，關(guān)鍵詞修剪項目下選擇Pathfinder、Pruning sliced networks、Pruning the merged network。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量分析

年度發(fā)文量一定程度上可以反應(yīng)領(lǐng)域的研究狀況，關(guān)于中醫(yī)藥治療NS近10年的發(fā)文量見圖1。由圖可知，近10年發(fā)文量較為穩(wěn)定，但總體呈下降趨勢。2010-2012年，每年發(fā)文量逐年減少，平均109篇/年；2013-2016年，發(fā)文量基本穩(wěn)定，維持在120篇/年；2017-2019年，發(fā)文量達到高峰，平均135篇/年，并于2017年達到峰值148篇，說明在此期間研究成果有一定突破；近兩年發(fā)文量呈下降趨勢，由于2021年文獻尚未完全納入，存在分析偏差。

2.2 作者合作分析

圖1 年度發(fā)文趨勢圖

作者合作圖譜共有413位作者納入，其中發(fā)文量最多的作者是河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的丁櫻，發(fā)文15篇。依據(jù)普萊斯定律計算核心作者刊發(fā)文章最低累積量是：M=0.749√nMax，nMax為發(fā)文量最大作者的發(fā)文數(shù)15，計算結(jié)果取整數(shù)約為3，即發(fā)表3篇及以上文獻的作者為核心作者[6]。經(jīng)統(tǒng)計，其中發(fā)文量≥3篇的作者，即核心作者，共55位，占總所有作者的13.1%，見圖2。每一個節(jié)點代表1位作者，節(jié)點越大說明作者發(fā)文越多，顯示作者名字的節(jié)點代表核心作者，作者之間的連線代表相互聯(lián)系或存在合作[5]。

由圖可知，核心作者占比較少，說明學(xué)者對此領(lǐng)域的研究有待深一步發(fā)展和突破。形成6個較為穩(wěn)定的作者合作群，分別以丁櫻、申社林、?？?、劉勇志、劉力亞、戴恩來為核心代表。結(jié)合文獻[7-16]，各團隊的主要研究方向見表1。合作團隊初成規(guī)模，內(nèi)部聯(lián)系緊密，但各團隊之外無明顯合作，這不利于成果交流和學(xué)科研究。

2.3 機構(gòu)合作分析

對相同機構(gòu)進行合并，形成的圖譜共有320個機構(gòu)納入，其中發(fā)文量≥3篇的機構(gòu)有51個，見圖3。圖中的節(jié)點代表機構(gòu)名稱，發(fā)文越多的機構(gòu)節(jié)點越大，顯示名字的節(jié)點代表機構(gòu)發(fā)文量≥3篇，連線代表這些機構(gòu)之間的聯(lián)系，連線越多代表區(qū)域聯(lián)系越強[5]。

設(shè)計意圖：藝術(shù)家羅丹曾經(jīng)說過：“換個角度看問題，生命會展現(xiàn)出另一種美。生活中不是缺少美，而是缺少發(fā)現(xiàn)。”本活動讓學(xué)生領(lǐng)略到同樣的事物關(guān)系經(jīng)過不同的思維角度后呈現(xiàn)出不同的結(jié)果，巧妙的是最后生成的三座金字塔也是生態(tài)學(xué)上著名的數(shù)量、生物量、能量金字塔，這個發(fā)現(xiàn)不僅激發(fā)了學(xué)習(xí)的興趣，也開拓了學(xué)生的眼界和思維。

由圖可知，圖譜線狀為主，機構(gòu)合作主要集中在各地中醫(yī)藥大學(xué)與其所屬醫(yī)院，如山東、遼寧、天津、河南、北京、南京等。機構(gòu)合作圖譜整體松散、聯(lián)系薄弱，上海所屬團隊雖建立網(wǎng)絡(luò)機構(gòu)，但圖3中未顯示節(jié)點名稱，說明機構(gòu)個體發(fā)文量較少。區(qū)域間的連線表示為跨區(qū)合作，跨區(qū)域合作機構(gòu)圖譜見圖4。由圖3、4可知，形成兩處跨區(qū)域合作，分別為河南-天津-北京、河南-北京-上海所屬團隊，均以河南為連接點，此為核心作者丁櫻及其團隊的所屬機構(gòu)，可見跨區(qū)合作利于成果產(chǎn)出。

圖2 核心作者圖譜（發(fā)文量≥3篇）

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞圖譜共有479個納入。其中被引頻次≥30的共有18個，見圖5。每一個節(jié)點代表一個關(guān)鍵詞，節(jié)點越大，表示出現(xiàn)頻次越高。節(jié)點在整個網(wǎng)絡(luò)中的重要性可以用中心性表達，中心性 ＞ 0.1表示具有轉(zhuǎn)折意義的關(guān)鍵詞[5,17]。經(jīng)統(tǒng)計，有36個關(guān)鍵詞中心性 ＞ 0.1，占比7.52%。高頻和高中心性的關(guān)鍵詞說明相關(guān)研究越多，即研究熱點[17]。頻次和中心性排名前20的關(guān)鍵詞見表2。

表1 主要作者合作團隊研究方向

圖3 機構(gòu)合作圖譜（發(fā)文量≥3篇）

圖4 跨區(qū)域機構(gòu)合作圖譜

圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜（頻次≥ 30）

表2 高頻與高中心性關(guān)鍵詞（排名前20）

圖6 關(guān)鍵詞聚類圖譜

關(guān)鍵詞是對論文的核心概括，共現(xiàn)分析可以直觀展示此領(lǐng)域的主要研究內(nèi)容、熱點。結(jié)合圖表可知，此領(lǐng)域主要研究主題是原發(fā)性和難治性NS，研究人群中兒童關(guān)注度高，研究方式主要為臨床觀察、經(jīng)驗探討，治療方法以中西醫(yī)結(jié)合為主，西藥主要為糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，常用中藥為祛濕利水劑，代表方為五苓散，臨床療效主要結(jié)合臨床表現(xiàn)（水腫）、實驗室指標（腎功能）。頻次和中心性排名第1位的關(guān)鍵詞分別為腎病綜合征和中醫(yī)藥，與本文的研究主題相契合。難治性及兒童腎病綜合征出現(xiàn)時間較早，頻次及中心性較高，為主要的研究內(nèi)容。糖皮質(zhì)激素中心性為第二，為聯(lián)接中醫(yī)藥臨床治療的關(guān)鍵節(jié)點，中藥、脾腎陽虛證、副作用、腎功能雖頻次相對不高，但中心性較高，說明激素治療仍為主要方式，但中藥減少激素副作用、改善腎功能的療效分析和機制研究成為重要研究方向。

圖7 關(guān)鍵詞聚類時間線圖

圖8 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類分析

運用Citespace自動聚類功能，將關(guān)鍵詞進行聚類。共有479個關(guān)鍵詞納入，選擇前10個類別進行展示，聚類情況見圖6。該圖模塊性值（Q值）為0.8658 ＞0.3，輪廓性值（S值）為0.9646 ＞ 0.5，可以說明聚類結(jié)構(gòu)是顯著有效的[3,5]。關(guān)鍵詞聚類時間軸見圖7，X軸為文獻發(fā)表時間，Y軸為聚類編號，包含節(jié)點數(shù)越多的其聚類編號越小[3]。

不同簇的關(guān)鍵詞單元聚類反映不同的研究方向，時間軸反映不同關(guān)鍵詞的交互關(guān)系，聚類分析可以展示研究熱點的階段特征和演化軌跡。結(jié)果顯示：本領(lǐng)域主要研究方向為疾病分類（#1難治性腎病綜合征、#6難治性）、治療方式（#8中西醫(yī)結(jié)合療法）、用藥（#0免疫抑制劑、#5激素、#7清漾湯）、研究對象（#2大鼠）、觀察指標（#3腎功能、#4alb、#9 24小時尿蛋白定量）。結(jié)合時間軸可知，#1難治性腎病綜合征、#2大鼠、#3腎功能、#4alb維持在整個時間段。結(jié)合圖6、7與表2，說明此領(lǐng)域的研究熱點主要為難治性、兒童NS的中西醫(yī)臨床及實驗研究。

2.4.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

一個關(guān)鍵詞的使用頻數(shù)在較短時間內(nèi)顯著增加定義為關(guān)鍵詞突現(xiàn)，突現(xiàn)詞的詞頻分布及其時間變化趨勢可以看出此領(lǐng)域的研究前沿[3]。本研究選取前21個突現(xiàn)詞進行展示，見圖8。早期突現(xiàn)詞為中西醫(yī)結(jié)合、小兒、辨證論治，中期為強的松、中藥、療效觀察，說明兒童NS的中西醫(yī)結(jié)合治療為研究重點，突出中醫(yī)藥辨證論治的優(yōu)勢；后期的突現(xiàn)詞防己黃芪湯、腎功能、水腫、效果、經(jīng)驗、脾腎陽虛證，說明經(jīng)驗探討、古方新用仍不失為NS的中醫(yī)藥治療提供新思路，但臨床對照研究、中藥治療作用的機制探討成為新的研究熱點。其中加味防己黃芪湯、脾腎陽虛證自2019年突現(xiàn)至今，可能為下一步的課題方向。

3 討論

3.1 研究熱點

3.1.1 中西醫(yī)結(jié)合療法

兒童、成人腎病綜合征的病理類型有所不同，但發(fā)病機制上均為腎小球上皮細胞的免疫性損傷，因此主要治療方向均為糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑[2]。現(xiàn)代研究多以加大激素用量、延長小劑量維持療程或聯(lián)合免疫抑制劑，雖可以有效緩解臨床癥狀，但長期應(yīng)用激素，易出現(xiàn)較多并發(fā)癥[2]。臨床研究表明，中藥聯(lián)合治療不僅可以有效減少激素類藥物的毒副作用，安全性高，還可以針對不同發(fā)病人群發(fā)揮個體化辨證治療的優(yōu)勢。如張寧認為兒童及成人NS病性虛實夾雜，脾腎虧虛為本，肝失疏泄、濕熱內(nèi)阻、瘀血停滯為標，以“固本瀉濁”為治療大法，健脾益腎為主，兼以疏肝瀉火、清熱化濕、活血化瘀[17]；陳以平認為老年NS患者年過六旬，臟氣己衰，外邪趁虛而入，稽留少陽三焦，致三焦樞機不利為首要玄機[18]，獨創(chuàng)“斡旋三焦”之治腎法則，應(yīng)用于老年NS療效明顯。另外，近年來中醫(yī)經(jīng)方的治療優(yōu)勢被不斷提出，其減毒增效的作用被臨床和實驗研究所證實[19]。中西醫(yī)結(jié)合治療NS得以廣泛認可，但是經(jīng)梳理發(fā)現(xiàn)，目前的文獻報道多集中在病例對照研究及經(jīng)驗探討，缺乏統(tǒng)一的辨證體系和治療策略，臨床研究缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如何結(jié)合不同發(fā)病人群的病機特點，將糖皮質(zhì)激素和中藥有效聯(lián)合應(yīng)用和規(guī)范化治療仍為現(xiàn)階段學(xué)者研究的重點。

3.1.2 難治性腎病綜合征

難治性腎病綜合征（Refractory nephrotic syndrome，RNS）是經(jīng)標準激素治療后激素依賴型、頻復(fù)發(fā)型和激素耐藥型原發(fā)性NS的總稱，占NS的40%左右。RNS病程較長、病情反復(fù)，容易誘發(fā)腎間質(zhì)纖維化以及腎小球硬化，繼而發(fā)展成為慢性腎功能衰竭，一直為臨床診治的難點。老年NS患者由于基礎(chǔ)疾病多、并發(fā)癥明顯、激素及免疫抑制劑療效欠佳及副作用突出，臨床治療獲益更為困難。臨床研究表明，中藥輔助治療老年RNS能夠改善患者的脂質(zhì)代謝、免疫功能及腎功能，從而有效提高臨床療效[20]。成人NS病理表現(xiàn)足細胞病變較重，常可發(fā)現(xiàn)增生、轉(zhuǎn)分化導(dǎo)致纖維化，黃春林認為低白蛋白血癥是長期伴隨表現(xiàn)，倡導(dǎo)病證結(jié)合的現(xiàn)代中醫(yī)診療新模式，發(fā)揮辨證論治的個體化治療優(yōu)勢，綜合應(yīng)用健脾、養(yǎng)肝、固腎法治療低白蛋白血癥等[21]?，F(xiàn)階段的文獻報道充分表明中醫(yī)藥對癥治療RNS的優(yōu)勢所在，但不足之處是基礎(chǔ)研究薄弱、機制研究不明。近年來，結(jié)合免疫應(yīng)答、信號通路等角度研究中醫(yī)藥的作用機制為新興熱點。如王新斌等[16]研究發(fā)現(xiàn)右歸丸可緩解RNS大鼠腎組織損傷，其作用機制可能是右歸丸可以抑制JNK/p38信號通路、降低腎組織細胞凋亡；翟文生等[22]研究發(fā)現(xiàn)自擬益氣化瘀清熱方能抑制造模足細胞TRPC6mRNA和蛋白的表達，減少蛋白尿的發(fā)生。但關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜中，實驗研究尚未形成較大爆發(fā)，進一步探究RNS的發(fā)病機制，尋找中藥治療的潛在靶點，仍為今后的研究重點。

3.1.3 兒童腎病綜合征

本研究顯示，兒童為NS診治的重點人群。NS是兒童最常見的腎小球疾病，原發(fā)性NS約占小兒時期NS總數(shù)的90%，RNS約占30%-50%，RNS患兒成年后發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險較大，需行腎臟替代治療，嚴重威脅患兒生命質(zhì)量[23]。兒童臟腑嬌嫩、形氣未充，發(fā)病迅速，患病后易虛易實、易寒易熱，變化多端。中醫(yī)對其病機認識為以肺脾腎三臟虧虛為本，外感、水濕、濕熱或瘀血為標，現(xiàn)代醫(yī)家提出腎絡(luò)癥瘕、藥毒、肝郁等新認識[24]。丁櫻為兒童NS研究方向的杰出學(xué)者，認為其基本病機為本虛標實，服用激素而致陰陽失調(diào)序貫演變，提出激素-中藥序貫療法，以調(diào)整患兒陰陽失衡的狀態(tài)，重視活血化瘀[8,25]；任獻青基于肺腎相關(guān)認為NS頻復(fù)發(fā)與正氣虧虛、易感外邪密切相關(guān)[7]，基于苦欲補瀉理論根據(jù)臟腑所喜惡之性味來補瀉調(diào)整臟腑之偏，以苦味堅腎、淡滲利水、甘寒養(yǎng)陰、甘補中脾、甘溫益腎為主治療兒童NS[9]。本病病程長，患兒畏藥懼苦，心理預(yù)激較差，中醫(yī)特色療法輔助治療可以減少患兒用藥痛苦，利于提高治療依從性，如腧穴熱敏化艾灸，通過激發(fā)和傳導(dǎo)熱刺激，不僅可以增加患兒治療舒適度，而且可以調(diào)節(jié)激素水平和免疫應(yīng)答反應(yīng)，起到“小刺激，大作用”的治療優(yōu)勢[26]。

值得注意的是，雖各學(xué)者研究獨到，但圖譜顯示跨區(qū)域合作聯(lián)系松散，這意味著中醫(yī)辨證治療標準可能不一，經(jīng)驗方、自擬方及特色療法使用自主性較大。為規(guī)范診療行為，國家中醫(yī)藥管理局推進臨床路徑醫(yī)療模式，兒童原發(fā)性NS為中醫(yī)優(yōu)勢病種，有研究表明NS患兒實施臨床路徑后明顯改善治療結(jié)果，可以規(guī)范中藥及中成藥的使用[27]。但目前相關(guān)研究較少，結(jié)合臨床路徑管理，將中醫(yī)標準化和辨證個體化治療相結(jié)合或許為重點課題方向。

3.2 研究趨勢

3.2.1 防己黃芪湯

由關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜可知，防己黃芪湯相關(guān)課題從2017年突現(xiàn)至今，主要研究方向是中醫(yī)基礎(chǔ)理論分析、病例對照試驗等。防己黃芪湯出自《金匱要略》，有益氣健脾、利水消腫的作用，與肺、脾、腎臟腑功能失調(diào)的病機特點相契合，是張仲景治療“水氣”病的經(jīng)典方。臨床研究表明防己黃芪湯聯(lián)合治療，可以明顯緩解NS患兒臨床癥狀，抑制腎小球毛細血管內(nèi)微血栓的形成，改善高凝狀態(tài)，延緩腎小球硬化的進展[28]。自2019年加味防己黃芪湯形成新的突破，說明經(jīng)方化裁治療NS仍為課題研究的前沿，機制探討成為重要研究趨勢，如毛仁麗等[29]研究發(fā)現(xiàn)NS患者存在微炎癥反應(yīng)狀態(tài)，與循環(huán)血液中血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）水平有關(guān)，而加味防己黃芪湯可以降低炎性反應(yīng)水平，這可能是其治療作用的重要機制。但目前研究樣本量小，治療機制不明確。因此下一步的研究方向可能是回歸經(jīng)典，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從分子表達層面深入研究中藥作用機制。這是傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代科技化的碰撞與融合，是證明中醫(yī)經(jīng)方的科學(xué)性和合理性的研究基礎(chǔ)。

3.2.2 脾腎陽虛證

目前對NS證型的研究主要為疾病分布規(guī)律方面，有研究發(fā)現(xiàn)，脾腎陽虛證為NS患兒最常見的中醫(yī)證型[30]。脾腎陽虛證自2019年突現(xiàn)至今，成為新興研究熱點，相關(guān)研究主要為臨床治療。楊麗萍[31]使用實脾飲合真武湯加減聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療NS脾腎陽虛證50例，總有效率為84.0%，并研究發(fā)現(xiàn)中藥可進一步下調(diào)NS患者D-二聚體、胱抑素C水平，從而發(fā)揮治療作用。劉茜等[32]使用參苓白術(shù)散加減輔助治療RNS脾腎陽虛證，總有效率為93.10%，其作用機制可能與調(diào)節(jié)患者體內(nèi)血清淀粉樣蛋白A和白細胞介素-6水平從而保護腎功能有關(guān)。根據(jù)研究內(nèi)容可以看出，NS脾腎陽虛證的課題主要是運用經(jīng)方治療，并逐漸由寬泛的病例對照療效分析細化到中藥的治療作用機制研究，未來結(jié)合現(xiàn)代科研方法如薈萃分析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接技術(shù)等篩選脾腎陽虛型NS的核心靶點，更全面深入研究經(jīng)方的治療機制，為下一步臨床研究的重要選題。此外，不同中醫(yī)證型與腎損害及其嚴重程度的相關(guān)性值得進一步研究，分析脾腎陽虛證NS患者的相關(guān)危險因素，對早期截斷病邪、延緩疾病進展具有重要的臨床意義。

3.3 不足

本次分析大致描述出中醫(yī)藥治療NS的研究現(xiàn)狀、熱點以及趨勢，但也有不足之處。隨著世界科學(xué)技術(shù)的進步，中醫(yī)藥現(xiàn)代化為趨勢所在，中醫(yī)藥的治療作用被國內(nèi)外所承認，但本次研究僅在CNKI的中文期刊進行檢索分析、內(nèi)容不夠全面，并且導(dǎo)出的數(shù)據(jù)不支持全文分析，文章信息難免有所局限。

4 小結(jié)

基于Citespace直觀展示中醫(yī)藥治療NS的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢，旨在為下一步的研究選題提供參考。目前，此領(lǐng)域發(fā)文量較穩(wěn)定，但總體呈下降趨勢，研究內(nèi)容有待突破。作者合作圖譜雖形成以丁櫻、申社林、?？说葹榇淼暮献魅?，但不同團隊間無明顯合作，且核心作者占比較少，學(xué)者有待深入貫序研究。研究機構(gòu)主要為中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院，河南-北京-天津、河南-北京-上海有跨區(qū)域合作態(tài)勢，但整體聯(lián)系松散。建議加強人才交流和區(qū)域合作，建立多元化的研究網(wǎng)絡(luò)。研究熱點主要為中西醫(yī)結(jié)合治療NS，其中難治性是關(guān)鍵特點，兒童是重點人群。研究趨勢可能為以防己黃芪湯為首的經(jīng)方治療作用機制研究、本病脾腎陽虛證的治療靶點分析。未來有望結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從分子生物、代謝組學(xué)等層面深入探討發(fā)病機制和治療靶點，為中醫(yī)藥治療的現(xiàn)代化和個體化提供基礎(chǔ)理論支持。