韋忠紅 ，陸 茵 ，3＊＊

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南京 210023；2.江蘇省中藥藥效與安全性評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南京 210023；3.江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心 南京 210023）

值此后疫情時代，中國中醫(yī)藥行業(yè)正處于轉(zhuǎn)型的窗口期，其核心競爭力成為企業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵。企業(yè)的發(fā)展對銷售的過度依賴已不能適應(yīng)當(dāng)前殘酷的市場博弈與廝殺，中藥企業(yè)必須找到自身的核心競爭力，提升自有產(chǎn)品的技術(shù)壁壘，不斷加大新藥的研發(fā)與創(chuàng)新的投入。此外，要將目光聚焦在力所能及的最高利潤領(lǐng)域內(nèi)，唯有稀缺性商品才具備高的交換價值，實(shí)現(xiàn)最大的盈利率。而當(dāng)今社會的稀缺性必須通過新的科學(xué)技術(shù)來成就，行業(yè)和企業(yè)的科技含量越高，利潤率就越高。

而我國中藥企業(yè)的現(xiàn)狀是大多企業(yè)重硬件、輕軟件，空心化、同質(zhì)化的現(xiàn)象嚴(yán)重，如金蕎麥片、藿香正氣膠囊、六味地黃丸等產(chǎn)品市場上同時有多家公司在售，而各家提供的產(chǎn)品和服務(wù)品種差別不大，消費(fèi)者會傾向于根據(jù)品牌的熟悉程度來決定購買行為，如果企業(yè)提升產(chǎn)品的科技壁壘及自身中藥品牌科學(xué)認(rèn)知度，從而避免同類品種在市場形成惡性競爭，這對企業(yè)今后發(fā)展尤為重要。其中天士力的復(fù)方丹參滴丸就是一個成功的典型，作為瞄準(zhǔn)FDA市場的先驅(qū)者，其從基礎(chǔ)研究做起，充分了解產(chǎn)品的成分、療效和作用機(jī)理，提高產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以應(yīng)對國際標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)雙盲對照研究和GMP現(xiàn)場審核。

目前很多中藥企業(yè)認(rèn)為“長在低處的果實(shí)已經(jīng)被摘光”，而復(fù)雜性疾病的治療藥物很難開發(fā)，需要大量的投入，且成功率低，造成企業(yè)不愿意承擔(dān)風(fēng)險，使企業(yè)為了規(guī)避新藥研發(fā)的風(fēng)險，跟風(fēng)及過分注重仿制藥的行為阻礙了中藥企業(yè)的發(fā)展。當(dāng)前中藥企業(yè)處于轉(zhuǎn)型的風(fēng)口，在國家政策利好的情況下，中藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)似乎還處于冬天，如何開展創(chuàng)新中藥的研究，突破現(xiàn)有的瓶頸問題，走出中藥的企業(yè)創(chuàng)新之路，中藥企業(yè)未來戰(zhàn)略策略如何布局。筆者通過企業(yè)調(diào)研、查閱國內(nèi)外中藥研究的文獻(xiàn)資料、并結(jié)合30多年來中藥新藥的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)提出以下的思考。

1 從單味中藥中發(fā)現(xiàn)有效成分開展1.2類的創(chuàng)新中藥研究—“從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑”

中藥與天然藥物是一個巨大的寶庫，必將為新型藥物的開發(fā)提供更多的資源和啟示，近5年中藥與天然藥物取得多項(xiàng)突破性進(jìn)展，“甘露寡糖二酸”、“桑枝總生物堿片”等原創(chuàng)藥物獲得新藥證書；據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前世界暢銷的25種藥品中，12種為天然產(chǎn)物或其衍生物[1]。我國50年來研制的新藥中，90%以上與天然產(chǎn)物有關(guān)[2]。全世界有近250000種植物，而《中華本草》中收載8980味中藥，其中僅有不到10%被研究過生物活性，進(jìn)行高通量篩選的更是微乎其微。因此，從有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的中藥中發(fā)現(xiàn)新藥要比天然植物更有潛力，在未來相當(dāng)長的時間內(nèi)可能仍是產(chǎn)生新藥的主要途徑之一。如從中草藥蛇足石杉（千層塔）中分離得到的單體有效成分石杉堿甲就是基于藥物靶標(biāo)篩選獲得的一種乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制劑[3-4]。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，石杉堿甲結(jié)合乙酰膽堿酯酶的過程較快，但解離乙酰膽堿酯酶所需的時間卻比其結(jié)合過程長得多。石杉堿甲與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合時間較長，即藥效時間長，并具有選擇性高、毒性低等特點(diǎn)，被用于良性記憶障礙及各型癡呆和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙[5-6]。

表1 我國臨床常用的中藥有效成分新藥

青蒿素是一個典型的代表。除青蒿素外，其他一些中藥的有效成分作為新藥也在臨床上發(fā)揮重要的治療作用（表1）。

盡管從中藥中發(fā)現(xiàn)新藥是一個路徑，但是會遇到很多瓶頸問題如植物化學(xué)的分離、分子機(jī)制的確定、無數(shù)的信號通路[21]、微量微效、非線性的量效關(guān)系、生物利用度較低使得從中藥中發(fā)現(xiàn)有效的現(xiàn)代藥物困難重重。盡管單味中藥數(shù)量有12807種（第三次全國中藥資源普查），有記載的方劑約20萬首[22]，國際上50%天然產(chǎn)物化學(xué)的研究論文來自中國，并發(fā)現(xiàn)大量活性成分。但迄今為止，只產(chǎn)生了兩個國際公認(rèn)的新藥：青蒿素和三氧化二砷。此外，基于藥物靶點(diǎn)來找尋有效藥物的策略，其藥效的反向驗(yàn)證要依靠轉(zhuǎn)基因動物來確證，成本過高。使研發(fā)企業(yè)必須要考慮無效推定規(guī)則，只有足夠“去風(fēng)險”的項(xiàng)目才能維持制藥工業(yè)的生存和發(fā)展，限制了創(chuàng)新藥物的研發(fā)立項(xiàng)

2 從醫(yī)院制劑開發(fā)1.1類“中藥復(fù)方制劑”，系指由多味飲片、提取物等在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方而成的制劑

醫(yī)院制劑在配合臨床治療上具有及時、靈活的特點(diǎn)，絕大多數(shù)醫(yī)院制劑是臨床醫(yī)生使用多年、反復(fù)驗(yàn)證并被證明是安全有效的藥物。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，江蘇、廣東、浙江等省級醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制中藥制劑已超2000種，應(yīng)用于上百種適應(yīng)證，涵蓋了目前藥典收載的所有中藥劑型。新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生以來（截至2020年3月11日），中國25個省份應(yīng)急備案審批了新型冠狀病毒病相關(guān)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑品種共86個。此外，對新型冠狀病毒肺炎相關(guān)的45個民族藥制劑、55個方劑也進(jìn)行了備案。

2.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑在新藥開發(fā)中的優(yōu)勢

《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》（國藥監(jiān)藥注〔2020〕27號）指出：促進(jìn)中藥創(chuàng)新發(fā)展，發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑傳承創(chuàng)新發(fā)展的“孵化器”作用，鼓勵醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化；堅(jiān)持以臨床價值為導(dǎo)向，構(gòu)建以患者為對象的療效評價體系，強(qiáng)調(diào)真實(shí)世界證據(jù)對中藥新藥注冊上市的關(guān)鍵地位。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的具體運(yùn)用，遣方用藥遵循了中醫(yī)扶正祛邪、標(biāo)本兼治等治則治法，體現(xiàn)了中醫(yī)藥診療整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的原則。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑是經(jīng)過了臨床反復(fù)驗(yàn)證，在安全性和有效性上有一定的應(yīng)用基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)研制新藥，將可縮短研究周期，避免或少走彎路，為開發(fā)切實(shí)有效、安全的中藥新藥提供一條高效且特有的路徑。

2.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥開發(fā)成新藥存在的難點(diǎn)

2.2.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的適應(yīng)癥寬泛、臨床定位不明確

醫(yī)療機(jī)制制劑療效往往缺乏有說服力的證據(jù)，其優(yōu)效性就無從談起，這是制約向新藥轉(zhuǎn)化的最主要的瓶頸問題。

日服生藥量較大、處方藥味數(shù)較多、缺少法定藥材標(biāo)準(zhǔn)或資源考慮不夠、組方重復(fù)率大等因素，雖不是影響成藥性的絕對原因，但會成為制約新藥研發(fā)的困難點(diǎn)。缺乏有效性的分子機(jī)制科學(xué)研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)；其中臨床評價的不規(guī)范是阻礙醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向新藥轉(zhuǎn)化的最主要因素。

2.2.2 知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的原方多是名醫(yī)名家的臨床經(jīng)驗(yàn)方，由于知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識淡薄，很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的自身制劑將制劑處方在未獲得專利保護(hù)的情況下，在公開的雜志上發(fā)表，他人可根據(jù)公開的數(shù)據(jù)為研究基礎(chǔ)研制出新藥，醫(yī)療機(jī)構(gòu)則完全喪失相關(guān)制劑的知識產(chǎn)權(quán)。此外，還有一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)因?yàn)轭檻]到知識產(chǎn)權(quán)問題，不愿意公開處方，這也在一定程度上為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向新藥的轉(zhuǎn)化設(shè)置了障礙。

2.2.3 利益瓶頸問題

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化新藥的研發(fā)過程中，存在處方人（老中醫(yī)）、醫(yī)療機(jī)構(gòu)（制劑擁有者）、研發(fā)機(jī)構(gòu)（科研院所）、企業(yè)（投資開發(fā)者）四者的利益瓜葛，各方若過高估計(jì)自己的價值，不切實(shí)際提出利益需求，必然到時各方出現(xiàn)鴻溝，導(dǎo)致合作不順利。

2.2.4 缺少良好的合作研發(fā)平臺

目前醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑向新藥轉(zhuǎn)化過程中，合作各方互不了解，缺乏溝通途徑。醫(yī)療機(jī)構(gòu)鑒于研發(fā)成本高昂以及研發(fā)能力不足，不愿意自行開發(fā)新藥；而藥企或者研究機(jī)構(gòu)不了解醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的具體情況，無法立項(xiàng)研發(fā)品種。

因此，促進(jìn)醫(yī)院制劑向新藥轉(zhuǎn)化需要搭建集合了制藥企業(yè)、醫(yī)藥院校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、科研單位等部門的研發(fā)合作平臺，發(fā)揮各方在新藥研發(fā)中的優(yōu)勢，整合資源，明確產(chǎn)權(quán)歸屬，共同開發(fā)，實(shí)現(xiàn)共贏局面，最終服務(wù)于整個人類健康事業(yè)的發(fā)展。

2.3 針對醫(yī)院制劑開發(fā)1.1類“中藥復(fù)方制劑”的策略

2.3.1 建立信息數(shù)據(jù)庫

明確臨床應(yīng)用定位、嚴(yán)格按照新藥研究要求設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。研究者可以篩選出有開發(fā)價值的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑。

2.3.2 注重知識產(chǎn)權(quán)利益保護(hù)

明確醫(yī)院、開發(fā)商、研發(fā)機(jī)構(gòu)等權(quán)利關(guān)系，增強(qiáng)處方知識產(chǎn)權(quán)保密與保護(hù)意識，強(qiáng)化保密觀念，切實(shí)做好知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題，是促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開發(fā)新藥的重要舉措。

2.3.3 加大對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑開發(fā)人員的交流與培訓(xùn)

加強(qiáng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)新制劑或新藥研發(fā)相關(guān)人員的法律法規(guī)、臨床數(shù)據(jù)收集、臨床試驗(yàn)研究規(guī)范及知識產(chǎn)權(quán)相關(guān)知識的培訓(xùn)，選取臨床定位清晰，明顯臨床價值明確，具有高質(zhì)量臨床人用療效證據(jù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化為新藥。促使臨床有效的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑能更快更好地轉(zhuǎn)化為新藥，使醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑真正成為新藥研發(fā)的寶庫。

3 中藥大品種的二次開發(fā)值得進(jìn)一步開發(fā)

我國的中藥品種批準(zhǔn)文號將近6萬個，很多中藥大品種因“沒有指南推薦”、“臨床證據(jù)不充分”、“適用于多種疾病”等原因，在臨床使用、藥占比考核中受到諸多限制。此外，2022年正式實(shí)施的“4+7”政策，通過帶量采購的招標(biāo)方式，從通過了一致性評價的仿制藥對應(yīng)的通用名藥品中篩選試點(diǎn)品種入手，國家組織開展藥品集中采購試點(diǎn)，以量換低價。那么，中藥企業(yè)如何能讓產(chǎn)品進(jìn)入國家組織的“團(tuán)購”呢？企業(yè)同質(zhì)化產(chǎn)品的賽道過于擁擠，怎樣才能脫穎而出？“低處果實(shí)已被摘凈”，唯“創(chuàng)新”是企業(yè)立足之本。中藥企業(yè)急需通過藥品臨床價值和科學(xué)價值的核心競爭力，來提升產(chǎn)品的臨床精準(zhǔn)定位和科學(xué)內(nèi)涵，從而推動產(chǎn)品的市場準(zhǔn)入。

3.1 定位明確的臨床療效是中藥大品種二次開發(fā)的重要基礎(chǔ)

臨床是中藥大品種二次開發(fā)的起源，是二次開發(fā)產(chǎn)品的主要評價方式，而當(dāng)前大品種的臨床定位模糊，極大的限制了產(chǎn)品的臨床差異推廣，加大了產(chǎn)品技術(shù)壁壘的構(gòu)建，造成產(chǎn)品的同質(zhì)化。臨床定位明確的療效評價是產(chǎn)品二次開發(fā)實(shí)際療效檢驗(yàn)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。

L-P-C（文獻(xiàn)-藥理-臨床）三聯(lián)分析法作為一種產(chǎn)品臨床定位確定的方法，可作為產(chǎn)品臨床定位的有效途徑[23]。其中文獻(xiàn)分析是基礎(chǔ)，藥理研究是手段，臨床評價是核心。從臨床角度確定產(chǎn)品的適應(yīng)癥是最為直接的依據(jù)，其中文獻(xiàn)-藥理的臨床前研究是產(chǎn)品定位的有效保證。

3.2 藥理學(xué)研究是中藥大品種二次開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

中藥大品種二次開發(fā)過程中藥理學(xué)研究起著承上啟下的作用。中藥大品種二次開發(fā)的藥理學(xué)研究的3大任務(wù)主要是：中藥大品種作用機(jī)制的闡釋；中藥大品種顯效成分的挖掘；中藥大品種組方優(yōu)化。

中藥復(fù)方具有成分復(fù)雜、起效量微、作用靶點(diǎn)多樣的特點(diǎn)，此外，中藥發(fā)揮作用還有天然產(chǎn)物的物理及非常規(guī)作用機(jī)制、對腸道菌群平衡的調(diào)控作用等等，因此，經(jīng)典藥理學(xué)的研究策略無法進(jìn)一步揭示其作用機(jī)制的研究。而同類型處方制成的中藥制劑很多，如何提高技術(shù)壁壘，形成自己產(chǎn)品的核心競爭力對于中藥企業(yè)的發(fā)展極為重要。疫情后時代中藥大品種的二次開發(fā)的藥理學(xué)研究思路策略值得探討。

3.2.1 將生物信息學(xué)分析應(yīng)用于中藥大品種藥理學(xué)研究

或許可以充分利用上市后臨床人用的數(shù)據(jù)結(jié)合現(xiàn)有的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)（GEO、TCMSP、Binding BD、CheMBL等），借助計(jì)算機(jī)人工智能和數(shù)學(xué)建模技術(shù)，通過設(shè)計(jì)新的算法挖掘藥物-疾病-基因之間的關(guān)聯(lián)性，快速利用基于表達(dá)譜的數(shù)據(jù)對比出與疾病高度關(guān)聯(lián)的活性成分群，揭示中藥大品種的物質(zhì)基礎(chǔ)及具體作用機(jī)制[24-25]，提升了該產(chǎn)品的科技內(nèi)涵，拓展其臨床用途，值得中藥新藥研發(fā)人員去進(jìn)一步探究。

Wang等[26]基于化學(xué)信息學(xué)、生物信息學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)手段綜合分析策略揭示了對天佛參口服液的顯效成分，并確定其結(jié)直腸癌治療具體靶點(diǎn)，進(jìn)一步明確其調(diào)控的生物學(xué)過程主要是細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、癌癥相關(guān)血管生成、慢性炎癥。Liu等[27]在利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接探討酸棗仁湯治療帕金森病伴睡眠障礙（PDSD）的可能作用機(jī)制，指出槲皮素和山奈酚是其主要的顯效成分，并明確了關(guān)鍵靶點(diǎn)AKT1、IL6、MAPK1、TP53和VEGFA。Wu等[24]通過分析疾病-網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)及成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)交集所獲關(guān)鍵靶點(diǎn)并構(gòu)建關(guān)鍵靶點(diǎn)的蛋白與蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步通過富集分析并結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，明確了知樂膠囊通過上調(diào)cAMPCREB-BDNF（腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）軸發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用來緩解抑郁樣行為。

3.2.2 基于腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能分析開展中藥大品種整合效應(yīng)的研究

既往針對中藥（包括中藥大品種）藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究主要集中在藥代動力學(xué)特征優(yōu)秀的化合物。然而，基于ADME（吸收，分布，代謝，排泄）參數(shù)的活性成分發(fā)現(xiàn)原則，往往忽略了碳水化合物/多糖（PS）、蛋白質(zhì)/肽、糖脂/糖蛋白、脂類及其代謝衍生物如糖苷、胺、脂肪酸等，而這些化合物已被大量研究證實(shí)具有生物學(xué)活性，在中藥治療疾病過程中發(fā)揮重要貢獻(xiàn)。如蟲草多糖（分子量＞ 300 kDa）可選擇性的促進(jìn)Parabacteroides goldsteinii類腸桿菌生長，從而預(yù)防飲食導(dǎo)致的肥胖及Ⅱ型糖尿病[28]。人參多糖與抗PD-1的聯(lián)合治療，能通過調(diào)控腸道菌群的組成和代謝物，來調(diào)節(jié)免疫，增強(qiáng)對免疫治療的應(yīng)答[29]。靈芝多糖與絞股藍(lán)皂苷聯(lián)用可減少的硫酸鹽還原細(xì)菌的相對豐度，改善了ApcMin/+的結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展[30]。

鑒于腸道菌群在中藥及中藥大品種起效過程中不可忽視的貢獻(xiàn)，提出一條“整體藥效評價-特征菌群確證-顯效物質(zhì)發(fā)現(xiàn)”的工作路徑：基于臨床定位對中藥及中藥大品種藥效進(jìn)行評價，檢測發(fā)現(xiàn)影響疾病的可能是致病菌群或益生菌群；構(gòu)建特征菌群的體外篩選模型（基于菌群生長曲線或者菌群代謝酶活水平等功能指標(biāo)）發(fā)現(xiàn)可能的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，闡明中藥及中藥大品種起效的整合調(diào)控機(jī)制。

4 總結(jié)

中藥新藥的研發(fā)應(yīng)明確中藥特點(diǎn)，創(chuàng)新研發(fā)思路，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與生物學(xué)研究基礎(chǔ)，重視對中醫(yī)臨床遣方用藥的科學(xué)依據(jù)詮釋。創(chuàng)新中藥新藥研發(fā)思維是中藥現(xiàn)代研究的關(guān)鍵任務(wù)，是秉持習(xí)近平總書記對中醫(yī)藥發(fā)展的要求—“我們要發(fā)展中醫(yī)藥，注重用現(xiàn)代科學(xué)解讀中醫(yī)藥學(xué)原理，走中西醫(yī)結(jié)合的道路”的原則。本文希望可以為中藥企業(yè)開發(fā)中藥新藥提供重要參考，突破發(fā)展壁壘，傳承發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)。