陳世楷，侯 文，張 毅，張 昭，周雄波，陳 旭，連露露，白 磊

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 咸陽(yáng) 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 咸陽(yáng) 712046；3.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院 烏魯木齊 830054）

慢性硬膜下血腫（Chronic subdural hematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見(jiàn)疾病，占顱內(nèi)血腫的10%，年發(fā)病率為1.72-20.6/100000，好發(fā)于老年群體，該病病程進(jìn)展緩慢，一般外傷3周以上出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為慢性顱內(nèi)壓增高，甚者出現(xiàn)乏力、偏癱、構(gòu)音障礙等[1-3]。手術(shù)是臨床治療CSDH的首選方式，可有效緩解病情，但治療風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后易出現(xiàn)顱內(nèi)積氣、顱內(nèi)感染、腦組織損傷、癲癇等并發(fā)癥，且復(fù)發(fā)率高，可達(dá)38.1%[4-5]。大量散在研究表明，中藥輔助治療CSDH在減輕患者臨床癥狀、降低血腫復(fù)發(fā)率、提高臨床療效及改善患者預(yù)后等方面發(fā)揮著積極的作用，同時(shí)在中醫(yī)“整體觀念”指導(dǎo)下所運(yùn)用的中藥具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，加之副作用小，中醫(yī)藥療法在臨床中的認(rèn)可度也逐漸提高[6-7]。故本研究擬對(duì)中藥輔助治療CSDH的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并使用數(shù)據(jù)挖掘的方式篩選出不同研究中藥方劑的基礎(chǔ)用藥組合，以期為臨床決策者提供更多循證醫(yī)學(xué)支持及客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 系統(tǒng)評(píng)價(jià)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型：中藥輔助治療CSDH的的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），

（2）研究對(duì)象：經(jīng)影像學(xué)明確診斷為CSDH患者，其診斷主要參照《王忠誠(chéng)神經(jīng)外科學(xué)》[4]的有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

（3）干預(yù)措施：對(duì)照組予手術(shù)及西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上輔助中藥治療。

（4）主要結(jié)局指標(biāo)：①有效率；②血腫殘余量；③日常生活能力評(píng)分（ADL評(píng)分）；④Barthel指數(shù)（Barthelindex，BI）；⑤加重或復(fù)發(fā)率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥的研究；②干預(yù)措施除中藥外含有針灸、推拿等其他中醫(yī)治療措施的研究；③無(wú)法獲取全文的研究；④結(jié)局指標(biāo)不匹配的研究；⑤數(shù)據(jù)不全或有誤的研究等。

1.1.3 文獻(xiàn)檢索

本研究共檢索Cochrane Library、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方等5個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)中藥輔助治療CSDH的RCT，檢索時(shí)間為2000年1月1日-2021年10月1日，中文檢索詞包括“慢性硬膜下血腫”、“中藥”、“中醫(yī)藥”等，英文檢索詞為“Chronic subdural hematoma”、“Traditional Chinese medicine”等。

1.1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立對(duì)檢索的文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要進(jìn)行初步篩選，再閱讀全文排查研究對(duì)象、結(jié)局指標(biāo)等項(xiàng)目確定是否最終納入；2名研究者獨(dú)立對(duì)所提取數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，分歧出現(xiàn)時(shí)與第3名研究者討論決定。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：研究作者及發(fā)表年份、研究對(duì)象基本信息、結(jié)局指標(biāo)等。

1.1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立閱讀已納入的18項(xiàng)RCT全文，根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，交叉核對(duì)，當(dāng)出現(xiàn)爭(zhēng)議進(jìn)行討論或由第三名研究者協(xié)商裁定。

1.1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5. 4軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）為效應(yīng)量，連續(xù)性變量以加權(quán)均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應(yīng)量，兩者均計(jì)算95%可信區(qū)間（Confidence intervals，CI），采用Q檢驗(yàn)結(jié)合I2數(shù)值對(duì)各組研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性大小評(píng)估，當(dāng)異質(zhì)性低（P≥0.1或I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型（Fixed，F(xiàn)E）進(jìn)行分析，當(dāng)異質(zhì)性高（P＜0.1或I2＞50%），分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random，RE）分析。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)納入研究≥10項(xiàng)時(shí)，繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘及基礎(chǔ)用藥篩選

1.2.1 數(shù)據(jù)整理

對(duì)已納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)中提及的中藥方劑進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)；建立Excel表格依次錄入納入文獻(xiàn)編號(hào)、中藥名稱、功效、歸經(jīng)等，并進(jìn)行頻次分析。

1.2.2 數(shù)據(jù)挖掘及用藥篩選

將Excel表格數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS Statistics 2.0軟件，使用Apriori算法分析各研究中藥之間的關(guān)聯(lián)性，設(shè)定最小支持度最小置信度，最終得到30個(gè)左右關(guān)聯(lián)規(guī)則，以便更好地找出關(guān)聯(lián)性最佳的藥物組合。繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則Web網(wǎng)狀圖進(jìn)行可視化分析，不同顏色的原點(diǎn)代表不同藥物，連線表示藥物之間聯(lián)系，連線越明顯提示藥物之間關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選

數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索出文獻(xiàn)155篇，其中CNKI 77篇，VIP 39篇，Wanfang 38篇，PubMed 1篇，Cochrane Library 0篇。剔除重復(fù)文章48篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩選，剔除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案分析等非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)74篇，通過(guò)閱讀全文，剔除結(jié)局指標(biāo)不相符數(shù)據(jù)不符合要求的15篇，最終共納入18篇[8-25]文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。具體篩選納入流程圖見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的18篇研究共包含1217例CSDH患者，其中治療組643例，對(duì)照組574例，對(duì)照組均給予手術(shù)及西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上輔助中藥治療；療程為10天到3個(gè)月不等。詳細(xì)信息見(jiàn)表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選納入流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本信息表

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入的18項(xiàng)研究進(jìn)行文章質(zhì)量評(píng)價(jià)。隨機(jī)方法：納入的文獻(xiàn)有1篇[8]為例數(shù)不等完全隨機(jī)區(qū)段分組法，有4篇[9,13-14,16]為隨機(jī)數(shù)字表法，故評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；有9篇[11,15,17-21,23,25]僅提到了隨機(jī)，未提及準(zhǔn)確的隨機(jī)方法，故評(píng)估為隨機(jī)方法不清楚；有4篇[10,12,22,24]未提及隨機(jī)，具體分組方法不詳，故評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)。分配隱藏：18篇納入文獻(xiàn)中僅有1篇[8]提及，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)，余評(píng)估為不清楚。盲法方面：18篇納入文獻(xiàn)中僅有1篇[18]提及對(duì)患者施盲，對(duì)照組給予口服安慰劑，外觀與治療組中藥一致，故評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)，其余均不清楚；18篇納入文獻(xiàn)均未對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲，故評(píng)估為不清楚。納入的18篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整；均報(bào)告了預(yù)先設(shè)定的結(jié)局指標(biāo)且未見(jiàn)其他偏倚出現(xiàn)，故評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)。整體納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，詳細(xì)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 有效率

共14篇文獻(xiàn)對(duì)有效率進(jìn)行報(bào)道，研究間異質(zhì)性較低（P=0.39，I2=6%），采用FE。結(jié)果示，治療組有效率優(yōu)于對(duì)照組（RR=1.26，95% CI（1.18，1.34），P＜0.00001）。詳見(jiàn)圖3。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖

圖3 2組有效率的Meta分析結(jié)果

2.4.2 血腫殘余量

共12篇文獻(xiàn)對(duì)治療30天后血腫殘余量進(jìn)行報(bào)道，研究間異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=98%），逐一排除研究再次分析后發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性變化不大，進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源可能是患者術(shù)前血腫量、出血部位、及術(shù)后引流情況存在差異，故采用RE。結(jié)果示，治療組術(shù)后血腫殘余量低于對(duì)照組（MD=-6.59，95% CI（-8.44，-4.75），P＜0.00001）。詳見(jiàn)圖4。

2.4.3 日常生活能力評(píng)分（ADL評(píng)分）

共5篇文獻(xiàn)對(duì)治療后ADL評(píng)分進(jìn)行報(bào)道，研究間異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=96%），逐一排除研究后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性變化不大，進(jìn)一步分析其異質(zhì)性來(lái)源可能與患者治療前生活能力差異有關(guān)，故采用RE。結(jié)果示，治療組術(shù)后ADL評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組。詳見(jiàn)圖5。

2.4.4 Barthel指數(shù)（Barthelindex，BI）

共3篇文獻(xiàn)對(duì)患者治療后Barthel指數(shù)進(jìn)行報(bào)道，研究間異質(zhì)性較高（P=0.003，I2=82%），進(jìn)行敏感性分析在排除文獻(xiàn)[13]后，其余各研究具有同質(zhì)性，但未發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性過(guò)高的原因，故采用RE。結(jié)果示，治療組治療后Barthel指數(shù)高于對(duì)照組（MD=9.03，95% CI（1.74，16.33），P=0.002）。詳見(jiàn)圖6。

2.4.5 加重或復(fù)發(fā)率

共4篇文獻(xiàn)對(duì)治療后加重或復(fù)發(fā)率進(jìn)行了報(bào)道，各研究間異質(zhì)性較低（P=0.39，I2=6%），采用RE。結(jié)果示，治療組患者治療后加重或復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（RR=0.23，95% CI（0.08，0.67），P=0.008）。詳見(jiàn)圖7。

2.4.6 發(fā)表偏倚

對(duì)納入文獻(xiàn)≥10篇的結(jié)局指標(biāo)有效率及血腫殘余量繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，結(jié)果顯示2漏斗圖均左右不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，但證據(jù)尚不明確，漏斗圖不完全對(duì)稱的原因可能與文章質(zhì)量、各研究間較大異質(zhì)性有關(guān)。詳見(jiàn)圖8。

2.5 數(shù)據(jù)挖掘

對(duì)已納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的18項(xiàng)中藥輔助治療CSDH的臨床研究進(jìn)行篩選，共涉及治療CSDH不同證型的方劑39例，中藥67味，總用藥頻數(shù)503，具體結(jié)果如下。

2.5.1 藥物頻次分析

圖4 2組血腫殘余量的Meta分析

圖5 2組ADL評(píng)分的Meta分析

圖6 2組Barthel指數(shù)的Meta分析

圖7 2組加重或復(fù)發(fā)率的Meta分析

圖8 有效率的漏斗圖（A）和血腫殘余量的漏斗圖（B）

表2 藥物頻次分析

表3 藥物關(guān)聯(lián)分析

67味中藥中，用藥頻次≥20次的藥物有10種，按照由高到低順序，具體藥物頻次分布及藥物類別、性味、歸經(jīng)、常用劑量見(jiàn)表2。

2.5.2 基礎(chǔ)用藥篩選

使用SPSS Statistics 22.0軟件Apriori算法對(duì)納入研究的藥物關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，設(shè)定最小支持度75%和最小規(guī)則置信度90%，最終得到29關(guān)聯(lián)規(guī)則，以便更好地找出關(guān)聯(lián)性最佳的藥物組合[26]。結(jié)果示，桃仁-紅花、當(dāng)歸-赤芍-川芎藥物組合的支持度和置信度綜合排序較高，再結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則Web網(wǎng)狀圖，線條越粗、顏色越深提示藥物之間關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)，因此將桃仁-紅花、當(dāng)歸-赤芍-川芎作為治療CSDH的基礎(chǔ)用藥。見(jiàn)表3、圖9。

圖9 關(guān)聯(lián)規(guī)則Web網(wǎng)狀圖

3 討論

CSDH發(fā)病隱匿、病程進(jìn)展緩慢、早期表現(xiàn)不明顯，故容易錯(cuò)失最佳的治療時(shí)機(jī)。手術(shù)是治療CSDH的首選方式，但術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和較多并發(fā)癥嚴(yán)重影響手術(shù)療效及患者預(yù)后，采用有效的藥物對(duì)術(shù)后患者進(jìn)行干預(yù)是治療該病的重要手段[27-28]。目前，臨床常用阿托伐他汀、糖皮質(zhì)激素、抗纖溶等藥物進(jìn)行術(shù)后治療，以求達(dá)到促進(jìn)血腫吸收、降低復(fù)發(fā)率的目的，但存在臨床療效不明確、藥物副作用等問(wèn)題[29-32]。CSDH 屬“中風(fēng)”、“頭痛”、“眩暈”等中醫(yī)范疇，血腫為離經(jīng)之血，是為瘀血，當(dāng)以瘀血論治為主。中醫(yī)通過(guò)整體審察與辨證施治，在促進(jìn)血腫吸收、改善患者癥狀等方面有較好的療效。

本研究基于納入的18項(xiàng)中藥輔助治療CSDH的RCT研究，經(jīng)比較分析中藥輔助治療與單純西醫(yī)手術(shù)治療的臨床療效數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：中藥輔助治療較單純手術(shù)治療CSDH有效率更高、血腫殘余量更低、病情加重及復(fù)發(fā)率更低、在提升患者日常生活能力方面更具優(yōu)勢(shì)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步探究中藥治療CSDH的用藥規(guī)律，最終篩選出桃仁-紅花、當(dāng)歸-赤芍-川芎為治療CSDH的基礎(chǔ)用藥。桃仁破血行氣而潤(rùn)燥，紅花活血祛瘀而止痛，紅花、桃仁為活血化瘀的常用藥對(duì)，源自《醫(yī)宗金鑒》中的桃紅四物湯，所謂“血中瘀滯用桃紅”，兩者相須使用可以大大提升活血化瘀之功[33]。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎活血行氣，赤芍散瘀止痛，三藥聯(lián)用補(bǔ)血、散瘀、行氣、止痛兼?zhèn)?，?biāo)本兼治。桃仁-紅花、當(dāng)歸-赤芍-川芎兩組藥物組合均有活血化瘀之功，與CSDH“離經(jīng)之血瘀滯腦絡(luò)”之病機(jī)緊密契合?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，紅花對(duì)顱腦損傷和氧化性神經(jīng)損傷患者具有神經(jīng)保護(hù)作用，其含有的紅花黃色素對(duì)炎癥因子具有抑制作用，可改善腦組織抗氧化功能，預(yù)防膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損傷[34]。桃仁提取物可通過(guò)阻斷NF-κB/COX-2通路，抑制炎癥因子表達(dá)，可改善不同血瘀證動(dòng)物模型體征，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[35]。當(dāng)歸和川芎中的有效成分阿魏酸具有抗氧化、抗血栓、腦保護(hù)作用，而洋川芎內(nèi)酯I和藁本內(nèi)酯具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗老年癡呆、抗腦缺血、改善微循環(huán)等作用[36]。總體來(lái)說(shuō)，本研究所篩選出的中藥與現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果相吻合。

本研究的局限性：①納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法、分配隱藏、盲法等方面設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，均有可能導(dǎo)致偏倚存在；②部分結(jié)局指標(biāo)各研究間異質(zhì)性過(guò)大，且無(wú)法消除，可能與患者術(shù)前血腫量、手術(shù)操作、術(shù)后引流情況有關(guān)，一定程度影響結(jié)果可信度；③數(shù)據(jù)挖掘納入的中藥方劑數(shù)量較少，且方劑較為單一，且沒(méi)有考慮治療病程及用藥劑量等問(wèn)題，影響結(jié)果可靠性。

本研究的創(chuàng)新性與啟示：本研究首次將系統(tǒng)評(píng)價(jià)及數(shù)據(jù)挖掘相結(jié)合，不僅系統(tǒng)證實(shí)了中藥輔助治療CSDH在提高臨床療效、改善患者預(yù)后等方面具有積極的作用，是一種值得臨床參考的路徑，且進(jìn)一步探究了中藥治療CSDH的組方用藥規(guī)律，篩選出桃仁-紅花、當(dāng)歸-赤芍-川芎兩組基礎(chǔ)用藥組合。綜上，本研究為中醫(yī)輔助治療CSDH的臨床治療提供了更為詳實(shí)、可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為推動(dòng)中藥在臨床上更好地運(yùn)用于CSDH患者提供了一定的指導(dǎo)性建議。但考慮到本研究的局限性，對(duì)于中藥輔助治療CSDH的有效性需要更多大樣本、多中心、方法學(xué)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯考右宰糇C。