張雙麗，張 瑾，劉浩哲，劉思哲，李晨輝，苗明三

（河南中醫(yī)藥大學藥學院 鄭州 450046）

糖尿?。―iabetes mellitus，DM）是一種嚴重的代謝疾病，主要類型是1型糖尿?。═ype 1 diabetes mellitus，T1DM）、2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）、特殊類型糖尿病、混合型糖尿病、妊娠糖尿病（Gestational diabetes，GDM）及未分類糖尿病6大類[1-2].全球糖尿病患病率已達到大流行程度，2021年全球20-79歲人群的糖尿病患病率估計為10.5%（5.366億人），2045年將上升至12.2%（7.832億人）[3]。據統(tǒng)計我國糖尿病患病率為12.8%，糖尿病患者總數約1.298億，其中T2DM占所有糖尿病病例的90%以上[4-5]，由此可見，T2DM對我國乃至全球的家庭和社會都產生重大影響。

近年來，國內外在研究T2DM的治療上多采取飲食、運動、西藥降糖等基礎治療和防治并發(fā)癥的方案作為其治療理念，取得了有效進展，然而長期服用降糖西藥易出現低血糖、耐藥性、體質量增加等副作用和不良反應，也帶來了較大的經濟負擔[6-8]。因此，選用相對安全有效且可定期用于控制T2DM前期進展的療法是重中之重。

T2DM屬于中醫(yī)“消渴”病范疇，其起病緩慢、病程較長，中（成）藥是中醫(yī)防治糖尿病的重要手段，具有療效好、毒副作用小、整體調節(jié)的特點，其在改善2型糖尿病患者臨床癥狀方面起著不可替代的作用[9-12]。目前關于T2DM中成藥處方多集中在中成藥的藥品類別、藥性分類、用藥頻次、組方規(guī)律及中成藥的靶點分布規(guī)律等研究上[13-16]，缺乏對T2DM中成藥處方的主治表述規(guī)律、證型及關聯(lián)藥物、劑型及藥物特性、組方分類、用法用量、臨床療程及藥味組成數量與核心藥物關聯(lián)等系統(tǒng)深入的整理。故本研究從以上新方向對已上市T2DM中成藥處方作全面分析，并對存在的問題提出建議，這不僅能為中成藥治療T2DM提供較為直觀的科學依據，也為進一步遴選有效的干預DN中成藥的研發(fā)提供新的研究方向。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本文數據來源于國家藥品監(jiān)督管理局官網、中國藥品注冊數據庫、中成藥處方數據庫，收集從建庫至2021年12月已公開的中成藥（獲批國藥準字號且可瀏覽詳細內容的數據），通過3個數據庫，逐條查對、相互對照進行檢索相關內容。對有利于治療“消渴”“2型糖尿病”的中成藥處方進行全面統(tǒng)計分析。

1.2 檢索策略

檢索策略根據不同的數據庫制定，以“消渴、2型糖尿病”為檢索詞，輸入“全文”“關鍵詞”“功能主治”搜索框進行檢索，搜索、下載和整理符合條件的全部中成藥。

1.3 納入標準

納入主治病癥中以治療“消渴”或“2型糖尿病”不同證型，但不包括并發(fā)癥的；已獲批國藥準字號的且有正式藥品生產批號的；藥品說明書中主治明確記載治療2型糖尿病或消渴功能的；生產廠家不同，但名稱、組成及主治相同的中成藥，選取其中一個納入。

1.4 排除標準

排除注銷或撤銷批準文號國產藥品的；藥物組成列舉不全或未注明藥物組成的中成藥，如：消渴安膠囊；排除同一劑型中成藥名稱、組成及主治相同的。

1.5 數據處理

在國家藥品監(jiān)督管理局官網“藥品-國產藥品”一欄中，輸入關鍵字“消渴”查詢，共檢索到229條相關中成藥信息；在中國藥品注冊數據庫官網首頁“產品名稱”一欄輸入關鍵詞“消渴”，查詢到243條；在中成藥處方數據庫“功能主治”一欄，輸入“2型糖尿病”一詞，搜索到25條，輸入“消渴”一詞，搜索到85條，3個數據庫總共納入中成藥處方信息582條，將信息錄入Excel 2019，嚴格按照納入標準和排除標準進行篩選，最終對符合標準的113種2型糖尿病中成藥信息歸納排序，建立數據文件。詳見圖1。

1.6 數據分析

參照2020版《中國藥典》[17]和《中藥學》[18]對中藥進行統(tǒng)一規(guī)范后錄入數據庫，使用Excel 2019、Clementine 12.0、SPSS Statistics 26.0軟件對數據里的藥物頻次和方劑主治疾病等進行描述性分析、Origin 2021進行統(tǒng)計學與繪圖處理。按《中國藥典（2020年版）》（一部）中“藥材與飲片”部分對中藥名稱進行統(tǒng)一化處理，如“人參果皂苷、人參莖葉總皂苷、紅參”統(tǒng)一為“人參”，“黃精（制）、黃精（酒制）、酒黃精”統(tǒng)一為“黃精”，“酒萸肉、萸肉、山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”。

圖1 113種上市T2DM中成藥處方數據篩選流程圖

2 結果

2.1 T2DM中成藥功能主治表述特點分析

以我國批準上市的中成藥“功能主治”項表述為參考[19]，T2DM中成藥功能主治按中醫(yī)病名形式命名的有（15個，13.27%）；按現代醫(yī)學病名命名的有（18個，15.93%），按中西醫(yī)結合命名的有（80個，70.80%），即治療2型糖尿病的中成藥主治表述中，以中西醫(yī)結合術語的形式來命名最多。詳見表1。

2.2 T2DM中成藥證型分類及關聯(lián)藥物特點分析

分析證型分類及核心藥物的特點，根據藥物說明書，統(tǒng)計證型頻次。將氣陰不足、氣陰兩虧證統(tǒng)一歸為氣陰兩虛證；陰陽兩虛兼氣虛血瘀證歸為氣陰兩虛兼血瘀證；陰虛熱盛兼氣虛血瘀證歸為陰虛熱盛兼血瘀證；氣虛內熱證歸于氣陰兩虛兼內熱證一類中；另有腎陰虧虛證、肺胃熱盛等證型由于頻數較少，統(tǒng)一歸類為其它。

按以上歸類法，將113種T2DM中成藥處方分為7個證型。主要以氣陰兩虛證（包括氣陰兩虛及其兼證）為主，共占（87個，76.99%），其中以氣陰兩虛證48個（42.48%）為主、氣陰兩虛兼證中又以血瘀證15個（13.27%）多見。詳見圖2。

證型與藥物關聯(lián)分析中，設前項為藥物項，后項為證型項，置信度等于100%時，設置支持度≥2%。通過關聯(lián)規(guī)則挖掘得到證型與藥物之間的關系，詳見表2。

圖2 T2DM中成藥證型分類

表1 T2DM中成藥功能主治表述特點分析

表2 證型與藥物關聯(lián)分析（支持度≥2%，置信度=100%）

2.3 T2DM中成藥劑型分布及藥物特點分析

參考《中國藥典》2015年版四部制劑通則，113首上市T2DM中成藥共分為膠囊、顆粒、片、丸、合、茶、散劑7個劑型，從不同劑型來看，膠囊劑最多，其次是顆粒劑和片劑，三者相加頻數為93個（82.30%），詳見圖3。

圖3 T2DM中成藥劑型分布

藥物組成是決定藥物劑型的重要因素，根據所選取組方中藥物不同的特性，考慮主要藥物活性成分溶解性、穩(wěn)定性、刺激性的影響，選擇合適的劑型，對臨床療效發(fā)揮著重要作用[20-21]。在113個成方劑型中，明確記載主要藥物劑量的有55個，分析不同劑型主要代表藥物的性味，并對其中藥特性進行歸類。詳見表3。

2.4 T2DM中成藥組方分類特點分析

純中藥組方[22-23]是以傳統(tǒng)中藥材為原料，在中醫(yī)藥理論指導下配伍而成的中藥組方，其來源基于古代經典名方、名老中醫(yī)方、醫(yī)療機構制劑等具有臨床經驗的中藥組方。中西結合組方[24-25]是指中成藥組方為了在臨床實踐中獲得更好的療效，往往加以西藥或輔料或三者結合的形式輔佐使用，其特點是療效佳、見效快。天然藥物[26-27]秉承中藥傳統(tǒng)理論并結合現代藥理學研究方法，其有效成分是具有一定的生物活性且能代表天然藥物臨床療效的單一化合物，天然藥物組方是中藥與天然藥物的組合方。

根據以上組方定義，對113種T2DM中成藥處方組方進行統(tǒng)計，發(fā)現其中純中藥組方88個（77.88%)，所占頻數最高，其次是中西結合組方14個（12.39%）和天然藥物組方11個（9.73%）。詳見表4。

表3 藥物特性與藥物劑型分析表

表4 T2DM中成藥組方分類表

2.5 T2DM中成藥用法用量分析

2.5.1 T2DM中成藥服藥劑量分析

根據“用法用量”一項，對納入的113種T2DM中成藥服藥劑量進行統(tǒng)計，得出以下結論：不同的劑型服藥劑量度量單位不同，分別為“?！薄癵”“片”“丸”“mL”“袋”“包”；相同的劑型服藥劑量度量單位也有不同，如顆粒劑有“袋、g、包”不同的表達方法。經初步統(tǒng)計，中成藥用藥劑量區(qū)間達46種，以“膠囊劑”每次服用的劑量區(qū)間變化最多，多達13種。詳見表5。

2.5.2 T2DM中成藥服藥次數與服藥方式分析

根據中成藥“用法用量”一項，現有中成藥每日服藥次數有4次/日、3次/日、2次/日等5種類型，服藥方式以內服為主，包括口服、沖服和泡服3種形式。統(tǒng)計發(fā)現，113首T2DM中成藥處方臨床以每日3次（頻數共85個，75.22%）、口服（頻數共99個，87.61%）的服藥方法占比最多。詳見圖4。

表5 T2DM中成藥服藥劑量/日分析

圖4 T2DM中成藥服藥次數與服藥方式分析圖

2.6 T2DM中成藥臨床用藥療程分析

按照劑型分類，搜索“用藥療程”一項發(fā)現，T2DM中成藥處方臨床療程時間度量單位多以“天、周、年、月、日”為主，為了統(tǒng)計數據的合理性，特設定以“天”為同一的統(tǒng)計單位，如：一個月、四周和三十天合并統(tǒng)計為30天，六個月、半年合并統(tǒng)計為120天。結果發(fā)現，在中成藥7個不同劑型里，其中臨床治療30天為一個療程，都是占比最高的。詳見表6。

2.7 T2DM中成藥藥味組成數量與代表君藥劑量分析

中成藥處方藥味組成數量從1味-36味，分為21種情況。最常見的處方藥物組成有5味，頻數有14個（12.39%）。詳見圖5。在113個成方劑型中，明確記載主要藥物劑量的有55個，分析發(fā)現“君”藥數量多是一味藥，最高達11味藥；“君”藥劑量范圍廣泛，最低100 g，最高4100 g，相差41倍。詳見表7。

圖5 T2DM中成藥藥味頻數統(tǒng)計圖

表6 T2DM中成藥臨床用藥療程分析表

表7 藥味組成數量與代表君藥劑量分析表

3 討論

3.1 T2DM中成藥處方整體特點分析

已上市113種T2DM中成藥處方的分析結果表明，在治療T2DM中成藥處方中：

功能主治表述術語多樣，其中，用中西醫(yī)結合術語來表述的頻數最多，這種既涵蓋中醫(yī)證型，又包括西醫(yī)分型（1型、2型或其它特殊類型糖尿?。┑拿枋龇绞?，方便患者自我選擇用藥，不僅提高用藥的安全性，也為新藥研發(fā)的用藥說明提供標準的參考模板。

從不同證型對應的關聯(lián)藥物可見，目前上市的中成藥主治證型以氣陰兩虛證為主，因而所用藥物中補氣滋陰者居多，如黃芪、人參、甘草、葛根、五味子等。通過兼證分析可知，近年來逐漸重視對血瘀證的治療，若血瘀者甚則佐以赤芍、地黃、丹參活血化瘀。而血瘀作為糖尿病發(fā)生的主要病機之一，同時貫穿T2DM并發(fā)癥發(fā)病的始終，是糖尿病腎病、糖尿病血管病變、糖尿病神經病變等并發(fā)癥誘發(fā)的重要病因[28-33]。2019年新版醫(yī)保[34]新增的10余種糖尿病降糖用藥（中藥）中有3種，糖脈康片（顆粒）、芪蛭降糖膠囊（片）、消渴清顆粒，就主要用于氣陰兩虛夾血瘀證的治療。周迪夷等[35]采用聚類分析對T2DM患者的癥狀進行聚類，聚為虛癥4個，實證3個，分別以氣虛證、血瘀證為首；邢穎等[36-37]分析在T2DM患者臨床治療手段中，補虛、活血占其三大主要治療手段之二。由此可見，研制治療氣虛血瘀型T2DM中成藥逐漸成為新藥研發(fā)的一個新方向。

隨著中成藥在T2DM臨床中的廣泛應用，制劑劑型也不斷豐富，統(tǒng)計發(fā)現膠囊劑最多。藥物劑型與藥物性質之間的關系表明，藥物性質是決定藥物劑型的重要因素[20]，如：性味多為苦辛咸的藥物，為了掩蓋不適的苦味及刺激味，使藥物在體內起效快的同時增加患者的順應性多選用膠囊劑[38]；性味甘平或甘寒的藥物，因其自身無臭、味微甜成分，是作為丸劑的最佳選擇。此外，同一種中成藥常存在兩種或以上劑型，如主治T2DM氣陰兩虛消渴病的益津降糖膠囊、益津降糖顆粒和益津降糖口服液。

組方分類，主要類型為純中藥組方，其次是中西結合組方，中西結合組方中又以中藥加輔料（8種，7.08%）所占頻率最高。中成藥輔料品種眾多，在藥物制劑中起著十分重要的作用[39]。T2DM中成藥組成中有明確記載的蜂膠、淀粉、硬脂酸鎂為膠囊劑輔料，糊精為顆粒劑輔料，微晶纖維素、滑石粉、碳酸鈣為片劑輔料。為了提高臨床療效與縮短治療周期，有些中成藥會配伍使用如格列本脲、優(yōu)降糖、吡考啉酸鉻等化學藥物。

T2DM中成藥的服藥劑量、服藥次數、服藥方式以及臨床治療療程分析發(fā)現：以口服膠囊劑，每日每次服用4粒，一日3次，30天為一個治療療程占比最高。處方藥味組成數量結果顯示，以5味最多，占12.39%，“君”藥數量及劑量范圍廣泛，差別較大。

3.2 T2DM中成藥處方問題分析及建議

中成藥在T2DM糖尿病治療過程中具有獨特的優(yōu)勢。但目前上市的T2DM中成藥中仍存在許多問題，現根據問題進行分析并提出建議如下：

3.2.1 中西術語結合使用，規(guī)范主治表述

主治命名表述方面，表格中歸類命名繁雜，混雜使用中西醫(yī)術語，且說明書中主治的表述模糊、定義不清，無法準確描述適應病證[40]。如出現“消渴、消渴病、消渴證、消渴癥”的不同記載，若把這些籠統(tǒng)的歸納為治療中醫(yī)消渴病，則嚴重模糊病、癥、證定義。因此建議[10,41]應對相關中成藥在中醫(yī)藥理論描述主治病癥的基本認識上，以中醫(yī)病名為綱，下列西醫(yī)病名為目，可以作為疾病之間的鑒別診斷，同時加快規(guī)范中成藥說明書表述，確定標準模板。

3.2.2 開展已有劑型再評價，做好優(yōu)勢劑型新研發(fā)

分析發(fā)現，同一種藥品存在多種劑型，其處方組成、功能主治、給藥途徑均具有一致性，這或許受臨床療效和市場需求的影響。在中醫(yī)治療中，藥物劑型不同也會對治療效果產生不同影響，那么臨床療效佳、副作用低且能夠極大提升患者服用藥物依從性和便利性的中成藥劑型就成了患者以及新藥研發(fā)的首選[42]。此外，對已經上市的中成藥也有必要結合上市后的臨床應用數據和循證醫(yī)學研究等方法進一步對其劑型種類進行再評價，排除產生較多負面影響的劑型，發(fā)掘優(yōu)勢劑型特點，并結合現代制劑新技術研發(fā)出更優(yōu)化的T2DM中成藥新劑型[43]。

3.2.3 關注名方驗方臨床用方、中藥單體、西藥輔料的開發(fā)利用

組方分類方面，純中藥組方占比最多，但就已上市T2DM純中藥組方來看，缺少明確的經典名方、民間驗方和臨床用方來源記載。在2020年新版《藥品注冊管理辦法》[44]中，提出了把以上3類歸為中藥新藥范疇，建議對已上市和未上市中成藥重新歸類，在申報新藥時要做到出處有來源、有依據、有療效。

近年來，中藥單體及西藥輔料在T2DM中成藥中的應用日益廣泛。常用有人參莖葉皂苷、格列本脲、淀粉、糊精和微晶纖維素等。中西藥聯(lián)合合理使用可快速控制血糖，發(fā)揮取長補短的作用，但一些西藥如格列本脲，能引起低血糖、消化道疾病、血液系統(tǒng)疾病等多種不良反應，若配伍不當、用量過大會進一步導致藥源性疾病[45-46]。應規(guī)范西藥在中成藥制劑研發(fā)中的用量范圍，加強對中成藥處方審核，明確中成藥常用西藥、輔料與中藥的配伍，且根據不同劑型的特點選擇危害較少的西藥與輔料，保證新藥研發(fā)的安全性。

3.2.4 統(tǒng)一劑量度量單位，加強量效關系研究

統(tǒng)計劑量度量單位時發(fā)現，顆粒劑、茶劑、散劑的度量單位都可以用“袋”表示，缺少統(tǒng)一的規(guī)范標準，臨床療效也會受到爭議?？蓪Σ煌膭┬皖悇e統(tǒng)一劑量單位，相同的劑型類別統(tǒng)一每粒含藥量規(guī)格，對于T2DM中成藥的劑量標準如何來定，建議在新藥研發(fā)階段，基于數據挖掘分析，開展與臨床病癥、效應物質三者結合的量效關系研究，同時在原臨床有效劑量和安全的基礎上，合理制定新藥劑量，研制高劑量中成藥[43,47]。

3.2.5 按辨證論治、君臣佐使原則規(guī)范中成藥藥味數量范圍

藥味組成一項中，藥味組成數量少的，藥量劑量大；反之，藥量劑量小，二者呈正相關?！熬彼幾鳛橹委熂膊≈饕艿乃幬?，藥力最雄、用量最大、數量最少[48]，而成方中有“君”藥高達11味藥的情況，一味的累加相似功效的藥物，增加藥味數量達到效果的方法不僅違背用藥原則，也導致其作用機制研究困難。T2DM中成藥組方所含藥味眾多，成分復雜，具體以多少味藥最為合適，目前缺乏統(tǒng)一標準。應圍繞中醫(yī)理論、人用經驗及臨床試驗三者結合的證據體系，關注臨床有效方劑的藥味組成，掌握中成藥配伍禁忌，按辨證論治、君臣佐使原則規(guī)范中成藥藥味組成，這對新藥的研發(fā)具有重要意義。

4 結論

中成藥承載了中醫(yī)藥理論，具有宏觀、系統(tǒng)、辨證鮮明的中醫(yī)藥特色[40]。本研究指出，目前治療T2DM的中成藥有113種，但在2020年版《中國2型糖尿病防治指南》[10,49]中推薦的品種只占1/10，可見，中成藥在口服降糖藥市場上前景可期，目前的文獻多對上市T2DM中成藥藥物之間的關系進行挖掘，而往往忽略其在臨床上（主治表述、用法用量、療程分析等）與安全性上（不良反應、有毒副作用等）的評價體系，這可能與藥品上市后開展的再評價研究不足有關。因此，基于對已上市T2DM中成藥處方的數據挖掘，從七個不同的新方面深入分析，對存在問題進行總結并提出解決方案，在一定程度上為T2DM中成藥新制劑的研發(fā)、申請與上市提供思路，為國家醫(yī)藥管理部門規(guī)范中成藥新藥研發(fā)的審核提供依據，達到規(guī)范中成藥不合理應用，肅清亂象，增強臨床應用安全性的目的，實現T2DM中成藥“防治結合”的優(yōu)勢。