婁宇軒 華楊 張浩 孔祥清

210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)是臨床上常見的先天性心臟病，約四分之一的成人存在PFO[1]。越來越多的研究顯示，PFO代表了一種潛在的可激發(fā)從右向左分流的可能性，與隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)[2]之間密切相關(guān)，而PFO介入封堵可有效預(yù)防卒中事件的再發(fā)。近年來，多種不同的封堵器相繼上市，本文將對PFO介入封堵術(shù)的發(fā)展歷程及各種類型的封堵器作詳細(xì)介紹。

1 PFO介入封堵術(shù)發(fā)展歷程

介入心臟病學(xué)最早起源于1974年經(jīng)導(dǎo)管房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)封堵術(shù)的首次應(yīng)用，此后經(jīng)導(dǎo)管非手術(shù)治療心內(nèi)缺損被選定為先天性心臟病的治療手段之一[3]。1992年，兒童心臟科醫(yī)生首次使用了Rashkind封堵器進(jìn)行PFO封堵[4]；1997年，Kurt Amplatz和Bernhard Meier首次應(yīng)用Amplatzer PFO封堵器治療PFO[5]，使得經(jīng)導(dǎo)管PFO介入封堵術(shù)在全世界得到廣泛開展。2004年，國內(nèi)黃國倩等[6]首次應(yīng)用Amplatzer封堵器成功關(guān)閉PFO；2008年，國產(chǎn)Cardi-O-Fix封堵器獲得國內(nèi)專利批準(zhǔn)，我國PFO封堵治療自此取得了飛快的發(fā)展。 《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》顯示，2019年中國大陸開展先心病介入手術(shù)的地方醫(yī)院達(dá)313家，醫(yī)生人數(shù)達(dá)483人，先心病介入治療數(shù)據(jù)顯示介入治療總數(shù)達(dá)39 027例，較2018年增加6.32%，其中PFO例數(shù)較2018年增加73.77%[7]。

2 PFO封堵器

2.1 PFO封堵器類型

目前國內(nèi)外常用的封堵器類型多種多樣，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為不可降解型封堵器，如Amplatzer及仿Amplatzer封堵器、HELEX封堵器、CardioSEAL/STARFlex封堵器等，以及生物可降解封堵器，如IrisFIT、BioSTAR、Chinese Lantern封堵器等。

2.2 不可降解型封堵器

Amplatzer PFO封堵器是目前世界上使用最廣的封堵器，具有可自行伸縮的雙盤結(jié)構(gòu)，外部支架由鎳鈦金屬合成，具有形狀記憶功能，內(nèi)部薄膜為聚酯織物補(bǔ)丁[8]。Amplatzer封堵器有四種不同的尺寸，分別為18、25、30或35 mm，這與右心房圓盤的直徑相對應(yīng)，既有左右盤完全對稱H型，也有右側(cè)盤稍大于左側(cè)盤且略內(nèi)凹的工字型。兩個(gè)圓盤之間有一個(gè)3 mm的靈活鏈接，允許兩個(gè)圓盤自由移動，可以靈活地適應(yīng)PFO結(jié)構(gòu)，從而將封堵器的盤片對主動脈造成磨蝕的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。2016年10月，Amplatzer PFO封堵器的應(yīng)用也獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)。Wahl等[9]納入了620例患者使用Amplatzer PFO封堵器進(jìn)行PFO閉合，其中50例患者使用18 mm的裝置，492例患者使用25 mm的裝置，78例患者使用35 mm的裝置，結(jié)果顯示所有手術(shù)均成功完成，6個(gè)月時(shí)經(jīng)食管超聲心動圖顯示91%的患者完全封堵，預(yù)防復(fù)發(fā)性缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或外周栓塞發(fā)生的概率在1年為99%，2年為99%，5年為97%，具有良好的安全性及臨床療效。目前臨床上常用的國產(chǎn)Cardi-O-Fix封堵器結(jié)構(gòu)及特性也與Amplatzer封堵器相似，療效和安全性也無明顯差異[10]。

Occlutech封堵器與Amplatzer PFO封堵器結(jié)構(gòu)及原理均相似，它與Amplatzer封堵器的主要區(qū)別是較大一側(cè)的盤片是單層散開形，利用新型編織技術(shù)將左心房盤的網(wǎng)狀材料減少50%，從而減少了金屬的用量及在人體中的殘留。Krizanic等[11]報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于36例接受Occlutech封堵器治療的臨床研究，其中1例患者嘗試植入Occlutech PFO封堵器失敗，其余手術(shù)成功者中有1例(2.6%)在6個(gè)月后出現(xiàn)左至右分流，隨訪期間無血栓栓塞、封堵器脫位、感染或心肌梗死等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。Snijder等[12]納入了1 300例接受Occlutech封堵器的PFO患者，平均隨訪5.9年，結(jié)果也提示Occlutech封堵器長期安全性和有效性值得肯定。

HELEX封堵器采用無鞘輸送系統(tǒng)，可避免使用長輸送鞘管和空氣栓塞的潛在風(fēng)險(xiǎn)。HELEX封堵器的結(jié)構(gòu)易貼合隔膜的輪廓，而不會向心房突出。它由一個(gè)鎳鈦合金框架組成，表面覆蓋著聚四氟乙烯膜，以減少血栓形成[13]。

CardioSEAL/STARFlex封堵器是為改進(jìn)和精細(xì)化設(shè)計(jì)而開發(fā)的新型封堵器[14]，由中心呈“點(diǎn)連接”的雙傘結(jié)構(gòu)組成，每個(gè)傘狀結(jié)構(gòu)均包括4個(gè)金屬臂，金屬臂由合金制成，被聚酯薄膜所覆蓋，易于貼合組織，具有抗腐蝕、抗疲勞特性及生物相容性的特點(diǎn)。2013年，Hornung等[15]報(bào)道了不同封堵器封堵PFO預(yù)防卒中的5年隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)CardioSEAL/STARFlex封堵器血栓形成和房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，Amplatzer PFO封堵器在預(yù)防主要終點(diǎn)事件方面優(yōu)于STARFlex封堵器和Helex封堵器，提示術(shù)后卒中和TIA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與封堵器類型有關(guān)。Stortecky等[16]對4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)不同的封堵器對預(yù)防CS復(fù)發(fā)有影響。Amplatzer PFO預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的概率為77.1%，Helex為20.9%，CardioSEAL/STARFlex為1.7%。

Intrasept封堵器也具有金屬支架+左右傘盤構(gòu)成的雙傘結(jié)構(gòu)，支架由鎳鈦合金制成，具有形狀記憶功能，傘盤由聚乙烯醇材料所制，裝置在心內(nèi)釋放后，封堵器由于形狀記憶功能打開發(fā)揮封堵作用。Luermans等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)探究Intrasept封堵器進(jìn)行PFO封堵的安全性和有效性的多中心研究，主要終點(diǎn)被定義為卒中復(fù)發(fā)、TIA或外周血栓栓塞事件的發(fā)生。結(jié)果顯示共430例患者完成了閉合，至隨訪結(jié)束(中位隨訪時(shí)間為0.8年)卒中復(fù)發(fā)率為0.5%，TIA發(fā)生率為2.5%，外周血栓栓塞事件發(fā)生率為0%，至中期隨訪結(jié)束無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

Premere封堵器是專為PFO閉合而設(shè)計(jì)的，由兩個(gè)十字形鎳鈦合金“錨”形支架臂組成，兩臂之間通過靈活的繩索連接，左側(cè)錨臂具有開放式結(jié)構(gòu)和較小的表面積，以防止血栓形成并降低心房組織侵蝕的風(fēng)險(xiǎn)。支架臂之間的距離可以根據(jù)PFO的大小進(jìn)行調(diào)整，封堵器的直徑分別為15、20、25和30 mm[15]。Büscheck等[18]為了確定Premere封堵器關(guān)閉PFO的安全性和有效性進(jìn)行了一項(xiàng)CLOSEUP試驗(yàn)，選取了73例18～65歲有CS或TIA病史的患者，其中6例患者心房解剖不適合使用Premere封堵器，其余所有患者均植入成功。隨訪6個(gè)月后，根據(jù)超聲造影評估，86%的患者未出現(xiàn)Valsalva引起的分流，所有患者均未出現(xiàn)血栓、死亡或卒中。

GORE CARDIOFORM封堵器是一種新型封堵器，為鎳鈦金屬支架，表面覆蓋膨體聚四氟乙烯材料，GORE CARDIOFORM封堵器的體積較小，適應(yīng)PFO的解剖結(jié)構(gòu)，有助于組織內(nèi)皮化和提高卵圓孔閉合率[19]。REDUCE研究是一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、開放試驗(yàn)，主要探究與單獨(dú)使用抗血小板治療相比，用GORE CARDIOFORM封堵器結(jié)合抗血小板治療是否能夠降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。2021年REDUCE的5年長期隨訪結(jié)果公布，與僅單獨(dú)抗血小板治療相比，使用GORE CARDIOFORM封堵器治療的患者缺血性卒中的發(fā)生率相對下降了69%(P=0.007)[20]，同時(shí)兩組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似，死亡、大出血、深靜脈血栓或肺栓塞的發(fā)生率也相似，進(jìn)一步證明了GORE CARDIOFORM封堵器在PFO封堵中的療效及安全性。

各種臨床研究結(jié)果顯示傳統(tǒng)的金屬合金封堵器療效良好，但仍有一些不良反應(yīng)和并發(fā)癥，如封堵器變形、糜爛、穿孔、殘留分流、過敏、溶血、心律失常、血栓形成、瓣膜損傷等[21]，這些都與封堵器本身不可降解有關(guān)系。因此設(shè)計(jì)出一種封堵內(nèi)皮化后可降解的理想封堵器成了學(xué)術(shù)界的熱點(diǎn)。

2.3 新一代生物可降解型封堵器

BioSTAR封堵器是由NMT公司于2006年設(shè)計(jì)，由CardioSEAL/STARFlex改進(jìn)而來的第一個(gè)生物可吸收的封堵器，專門設(shè)計(jì)用于閉合ASD和PFO。其設(shè)計(jì)采用MP35N不銹鋼框架和生物可吸收織物，這種織物是一種通過生物工程加工的材料，來源于豬的黏膜下層。封堵24個(gè)月后，可吸收織物被宿主組織吸收和替代。封堵器表面涂有肝素苯扎氯銨復(fù)合物，在動物實(shí)驗(yàn)中可減少蛋白質(zhì)和血細(xì)胞的沉積以及血栓的形成[22]。BEST研究是一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究，首次評估了BioSTAR封堵器臨床應(yīng)用的可行性、安全性和有效性，58例ASD/PFO患者中有57例(98%)成功植入裝置，在30 d和6個(gè)月時(shí)經(jīng)胸超聲心動圖評估，封堵成功率分別為92%和96%，同時(shí)未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件[23]。Suligoj等[24]比較使用BioSTAR和Amplatzer封堵PFO后療效的差異，納入了2008年2月至2014年6月診治的97例患者，其中49例患者接受BioSTAR封堵器，48例接受了Amplatzer PFO封堵器，術(shù)后6個(gè)月及2年以上隨訪經(jīng)食管超聲心動圖提示兩組有效封堵率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(93%比89%、92%比96%)。Seeger等[25]為驗(yàn)證PFO封堵對缺血事件再發(fā)的影響納入了570例患者進(jìn)行臨床研究，其中44.9%的患者使用Amplatzer封堵器，55.1%的患者使用BioStar、Cardia或Premere封堵器進(jìn)行封堵。隨訪10年內(nèi)，Amplatzer組5.1%的患者發(fā)生缺血性卒中復(fù)發(fā)，而其他封堵器組為7.6%(P=0.61)。兩組患者TIA復(fù)發(fā)率(1.86%比1.51%，P=0.52)或全因死亡率(2.9%比3.8%，P=0.84) 均相似。

IrisFIT PFO封堵器為新型部分可降解型封堵器，具有雙盤結(jié)構(gòu)。兩個(gè)圓盤之間有一個(gè)鉸接式的連接，從而更好地調(diào)節(jié)間隔厚度以減少封堵器與組織間的壓力。金屬表面采用新型涂層技術(shù)，可減少鎳的釋放來提高生物相容性，從而實(shí)現(xiàn)更快的內(nèi)皮化。其左盤采用獨(dú)特的編織技術(shù)，降低了金屬材料的使用，從而減少左心房的血栓發(fā)生率。腰部可根據(jù)PFO的大小調(diào)節(jié)長度和方向，能夠應(yīng)用于特別狹長的病例，其腰部特有的阻流纖維結(jié)構(gòu)，也使該封堵器在植入后能夠快速阻斷PFO通道內(nèi)的血液分流，達(dá)到良好的封堵效果。Sievert等[26]研究探討了IrisFIT PFO封堵器的初步應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，選取了95例有PFO封堵指征的患者采用IrisFIT PFO封堵器經(jīng)皮閉合，平均隨訪33.1個(gè)月。結(jié)果成功植入術(shù)95例(100%)，無相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥，隨訪期間新發(fā)房顫8例，TIA 2例，1例仍存在中量分流，2例存在大量分流，有效封堵率為96.8%。

Double Umbrella雙傘(DU)封堵器是南洋理工大學(xué)研制的完全可降解封堵器，由左傘盤、桿和右傘盤組成，設(shè)計(jì)高度對稱，折疊時(shí)變形均勻。傘面由生物可降解材料PCL制成，PCL是一種剛性半結(jié)晶聚合物，使得封堵器具有優(yōu)良的生物相容性、記憶性、生物可降解性。而右傘盤的輻條可確保封堵器更快地成形。但DU封堵器進(jìn)入解剖位置傘盤打開后未成功封堵缺損，撤回后會破壞封堵器，只能重新植入新的封堵器。目前DU封堵器只進(jìn)入動物實(shí)驗(yàn)階段，尚缺少臨床研究證明其療效及安全性[27]。

Chinese Lantern 封堵器也是參考了雙傘結(jié)構(gòu)，由柔軟部分(“頭部”“腰部”和“尾部”薄膜)和結(jié)構(gòu)骨架組成。封堵器裝置的部件均由生物可降解材料制成，采用獨(dú)特的拉式折疊機(jī)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)折疊和密封[28]。動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，Chinese Lantern 封堵器可達(dá)到閉合ASD/PFO的目的，術(shù)后1個(gè)月，右房至左房無殘留分流跡象，表明封閉良好。同時(shí)在隨訪1個(gè)月的過程中，也沒有發(fā)生重大的不良事件，初步研究明確了使用這種生物可降解封堵器進(jìn)行缺陷閉合的可行性[29]。Chinese Lantern的設(shè)計(jì)更好地符合房間隔的解剖結(jié)構(gòu)，從而避免創(chuàng)傷的發(fā)生，達(dá)到整體愈合，減少血栓形成的可能性。

完全可吸收的PFO封堵器可以通過減少金屬材料的比例來解決封堵器的不良反應(yīng)，生物可降解的封堵器不僅可以關(guān)閉卵圓孔，還可以為組織內(nèi)皮化提供一個(gè)臨時(shí)支架。隨著時(shí)間的推移，該裝置會降解，留下新生組織，這將最大限度地減少異物并發(fā)癥的可能性。

3 小結(jié)

綜上所述，經(jīng)導(dǎo)管PFO介入封堵治療具有安全、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，得到了越來越多的應(yīng)用。目前傳統(tǒng)不可降解型封堵器仍是臨床使用最廣的類型，其療效及安全性也得到了肯定。理想的封堵器應(yīng)在組織完全內(nèi)皮化后可逐漸溶解至消失，避免永久存在導(dǎo)致并發(fā)癥。因此生物可降解型封堵器的研發(fā)與應(yīng)用逐漸成為全球熱點(diǎn)，相信未來可成為介入治療新模式促進(jìn)醫(yī)學(xué)進(jìn)一步發(fā)展。

利益沖突：無