龔乘丙，趙輝

Alzheimer’s病(AD)是一種CNS退行性疾病，老年人多見(jiàn)，表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶和學(xué)習(xí)功能下降、語(yǔ)言能力、計(jì)算能力等多種認(rèn)知功能障礙，是癡呆最常見(jiàn)的原因之一，其病理學(xué)上的典型改變包括β-淀粉樣蛋白(Aβ)構(gòu)成的神經(jīng)炎性斑和過(guò)度磷酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)[1]。隨著人口老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)峻，AD的發(fā)病率也逐年上升，據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，目前有 620 萬(wàn)美國(guó)人患有AD，AD也成為美國(guó)第六大死亡原因，2020年COVID-19加劇了AD的死亡趨勢(shì)[2]。

目前普遍認(rèn)為Aβ是引起AD的起始事件。起初，人們認(rèn)為Aβ主要導(dǎo)致腦灰質(zhì)病變、神經(jīng)元缺失，因此在AD中腦灰質(zhì)一直是研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)在研究[3]發(fā)現(xiàn)，在AD的臨床癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)存在白質(zhì)的損害。AD患者的大腦病理中，除了經(jīng)典的Aβ和NFTs之外，可見(jiàn)白質(zhì)的脫髓鞘和軸突變性[4]。

腦白質(zhì)是由神經(jīng)軸突、包裹軸突的髓鞘形成細(xì)胞(如少突膠質(zhì)細(xì)胞)和其他膠質(zhì)細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞)等構(gòu)成的有機(jī)結(jié)構(gòu)體。在AD患者腦組織中可見(jiàn)非成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少[5]。另有研究[6-7]表明，Aβ和tau蛋白異常改變與腦白質(zhì)中少突膠質(zhì)細(xì)胞變化密切相關(guān)。本文就AD患者腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞的變化及其可能機(jī)制做一簡(jiǎn)要綜述。

1 少突膠質(zhì)細(xì)胞

少突膠質(zhì)細(xì)胞由少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPCs)分化而來(lái)，可在CNS中包繞軸突，形成髓鞘，此過(guò)程大多發(fā)生于發(fā)育早期，這是動(dòng)作電位快速傳導(dǎo)的關(guān)鍵，髓鞘的存在確保了信號(hào)的跳躍式傳導(dǎo)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)的效率，減少了能量消耗[8]。髓鞘也可以防止離子泄露，調(diào)節(jié)軸突中的離子穩(wěn)態(tài)，維持軸突電勢(shì)，使得有髓鞘的軸突在信號(hào)傳導(dǎo)方面優(yōu)于無(wú)髓鞘的軸突[9]。此外，由于軸突沒(méi)有能量?jī)?chǔ)存，少突膠質(zhì)細(xì)胞還可為神經(jīng)元提供代謝支持[10]。最近研究[11]表明少突膠質(zhì)細(xì)胞向軸突提供乳酸作為能量來(lái)源，也有研究[12]認(rèn)為胼胝體中的少突膠質(zhì)細(xì)胞主要為軸突提供葡萄糖。

少突膠質(zhì)細(xì)胞、髓鞘與高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)如學(xué)習(xí)、記憶等功能有關(guān)[9]。髓鞘的破壞可導(dǎo)致與年齡相關(guān)的認(rèn)知處理速度的減慢，同時(shí)隨著年齡增長(zhǎng)，髓鞘更容易受到環(huán)境和基因的損壞，并慢慢開(kāi)始分解。有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，成年之后，人腦中還具有可分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞的少部分OPCs，當(dāng)髓鞘受損后，OPCs通過(guò)遷移到達(dá)受損部位，增殖、分化形成新的少突膠質(zhì)細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)髓鞘再生。大量影像學(xué)研究[15]發(fā)現(xiàn)，AD時(shí)可見(jiàn)在晚期髓鞘形成區(qū)域的白質(zhì)損傷，但在早期髓鞘形成區(qū)域，白質(zhì)損傷則較少。由此本研究可以猜測(cè)OPCs修復(fù)受損導(dǎo)致髓鞘破壞、白質(zhì)損傷也是AD病理發(fā)展過(guò)程之一。

鐵含量與少突膠質(zhì)細(xì)胞分化關(guān)系密切。在所有細(xì)胞類(lèi)型中，少突膠質(zhì)細(xì)胞的含鐵量最高。當(dāng)幼年發(fā)育時(shí)鐵不足，可導(dǎo)致嬰幼兒髓鞘形成不良和智力損害。少突膠質(zhì)細(xì)胞的還原型谷胱甘肽水平低，過(guò)氧化物的清除能力弱，對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感[16]。鐵離子腦內(nèi)過(guò)度沉積時(shí)，通過(guò)氧化應(yīng)激等途徑損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞[17-18]。少突膠質(zhì)細(xì)胞中鐵含量隨著年齡的增長(zhǎng)而增多，在與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病中，鐵含量異常增高，這也在一定程度上解釋了為何年齡是AD最危險(xiǎn)的因素[19-20]。AD患者的腦內(nèi)多數(shù)核團(tuán)和海馬內(nèi)均發(fā)現(xiàn)鐵沉積，鐵沉積不僅可使Aβ寡聚體在海馬旁回聚集，也產(chǎn)生大量氧自由基，加速少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷[21-22]。

近年研究[14]發(fā)現(xiàn)，AD患者大腦中存在髓鞘缺失，在病灶處也發(fā)現(xiàn)OPCs數(shù)量增加。目前認(rèn)為，在AD發(fā)病過(guò)程中，可能是Aβ通過(guò)神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡直接誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和髓鞘受損。OPCs無(wú)法分化成少突膠質(zhì)細(xì)胞也導(dǎo)致髓鞘修復(fù)受阻[15]。

2 少突膠質(zhì)細(xì)胞與Aβ

Aβ39～Aβ43肽類(lèi)裂解產(chǎn)物被認(rèn)為是AD發(fā)病機(jī)制中主要的神經(jīng)毒性因子，由于淀粉樣前體蛋白的異常水解和錯(cuò)誤折疊而沉積于腦中。

少突膠質(zhì)細(xì)胞局灶性丟失與Aβ密切相關(guān)。Aβ可通過(guò)氧化應(yīng)激和細(xì)胞鈣超載影響少突膠質(zhì)細(xì)胞的自由基清除能力進(jìn)而引起損傷。Aβ對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞也具有直接毒性作用，Aβ本身不誘導(dǎo)誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)和亞硝酸鹽，但Aβ可通過(guò)中性鞘氨酰酶/神經(jīng)酰胺通路以及與TNF-α聯(lián)合誘導(dǎo)iNOS和亞硝酸鹽的產(chǎn)生[23]。中性鞘氨酰酶是一種參與鞘脂代謝反應(yīng)的水解酶，而神經(jīng)酰胺是構(gòu)成神經(jīng)鞘磷脂的一種脂質(zhì)成分，是促進(jìn)細(xì)胞凋亡的分子。鞘氨酰酶分解細(xì)胞膜中的鞘磷脂，釋放神經(jīng)酰胺，加重Aβ細(xì)胞毒性，可誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡[16]。有研究[6]在Aβ處理過(guò)的少突膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞色素C的釋放，Aβ還能誘導(dǎo)線(xiàn)粒體DNA的損傷，以上結(jié)果均提示氧化應(yīng)激增強(qiáng)。氧化應(yīng)激的另一個(gè)結(jié)果是增加了少突膠質(zhì)細(xì)胞中核因子kB(NF-kB)和激活蛋白(AP-1)的結(jié)合活性。NF-kB和AP-1是主要的促炎轉(zhuǎn)錄因子，NF-kB和AP-1可以通過(guò)炎癥反應(yīng)損傷少突膠質(zhì)細(xì)胞。綜上，AD中Aβ的沉積會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞減少，影響髓鞘完整性。

在體研究也證實(shí)了AD時(shí)少突膠質(zhì)細(xì)胞的變化。AD患者死后腦組織中少突膠質(zhì)細(xì)胞減少，在三轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦中也發(fā)現(xiàn)髓鞘堿性蛋白和髓鞘化少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，成熟非髓鞘化細(xì)胞數(shù)量增加[24]。髓磷脂的分解也可能會(huì)促進(jìn)有毒Aβ原纖維沉積于大腦，促進(jìn)淀粉樣斑塊的形成，還可能釋放鐵，促進(jìn)Aβ低聚化進(jìn)而損傷更多的少突膠質(zhì)細(xì)胞[19,25]。

AD時(shí)腦內(nèi)谷氨酸遞質(zhì)升高也與少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷有關(guān)。在與記憶相關(guān)的海馬、大腦皮質(zhì)中，少突膠質(zhì)細(xì)胞表面廣泛分布著谷氨酸受體，在生理情況下，谷氨酸受體僅激活幾秒鐘，AD時(shí)腦內(nèi)谷氨酸遞質(zhì)升高，可與少突膠質(zhì)細(xì)胞表面的谷氨酸受體結(jié)合受體持續(xù)激活，誘發(fā)鈣超載，繼而引起線(xiàn)粒體功能障礙，活性氧增加，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生變性和壞死[26]。此外，谷氨酸作為一種興奮性氨基酸，還可使少突膠質(zhì)細(xì)胞的P2X7受體持續(xù)激活，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣超載和caspase-3通路的激活，caspase-3可通過(guò)影響微管結(jié)構(gòu)，阻礙少突膠質(zhì)細(xì)胞功能，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27-28]。而AD的治療藥物多奈哌齊是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，可產(chǎn)生更多的乙酰膽堿，對(duì)抗谷氨酸的作用，從而達(dá)到治療目的[29]。

3 少突膠質(zhì)細(xì)胞與早老素-1

多數(shù)早發(fā)家族型AD中存在編碼早老素-1(PS1)的PSEN1基因突變。有研究[30]表明，PS1是γ-分泌酶的催化亞基，而γ-分泌酶可加工APP生成不同長(zhǎng)度的Aβ。PSEN1突變抑制了γ-分泌酶的活性，改變APP的水解過(guò)程，增加Aβ-42沉積，同時(shí)增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣量以擾亂鈣穩(wěn)態(tài)。對(duì)PS1敲入小鼠進(jìn)行大腦皮質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞分離培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，PS1突變可導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸和Aβ的敏感性增加[31]。與野生型小鼠相比，6～8月齡淀粉樣前體蛋白/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠中，OPCs的數(shù)量增多，提示PS1加重Aβ對(duì)OPCs分化的影響，抑制OPCs轉(zhuǎn)變?yōu)樯偻荒z質(zhì)細(xì)胞，從而造成少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，影響髓鞘再生[31-32]。

髓鞘損傷使神經(jīng)元更容易受到氧化應(yīng)激及Aβ毒性的影響[33]，而神經(jīng)元受損也會(huì)反過(guò)來(lái)影響髓鞘形成。有研究[34]表明，CNS的髓鞘形成和少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟與神經(jīng)元密切相關(guān)。神經(jīng)元可通過(guò)聚唾液化神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的負(fù)性調(diào)控以及電活動(dòng)調(diào)節(jié)髓鞘形成過(guò)程。然而，AD患者腦中，由于Aβ對(duì)神經(jīng)元的毒性、凋亡過(guò)程的改變或自由基損傷，在出生后早期就開(kāi)始了大量的神經(jīng)元損失。因此，神經(jīng)-少突膠質(zhì)細(xì)胞通訊可能會(huì)因髓鞘改變而嚴(yán)重中斷導(dǎo)致?lián)p傷[35-36]。

4 少突膠質(zhì)細(xì)胞與tau蛋白

目前普遍認(rèn)為AD時(shí)腦中tau蛋白過(guò)度磷酸化主要發(fā)生在腦灰質(zhì)中，但在腦白質(zhì)內(nèi)(少突膠質(zhì)細(xì)胞)也發(fā)現(xiàn)此類(lèi)變化。tau蛋白作為含量最高的微管相關(guān)蛋白，在人體中主要與微管蛋白結(jié)合，維持微管穩(wěn)定性，避免細(xì)胞骨架紊亂。tau蛋白具有可溶性，但過(guò)度磷酸化時(shí)，則會(huì)轉(zhuǎn)變成不可溶，微管穩(wěn)定性喪失而失去正常的功能，過(guò)度磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)高度螺旋化構(gòu)成NFTs。NFTs是磷酸化tau蛋白和泛素的細(xì)胞內(nèi)沉積物,是異常細(xì)胞骨架組成的神經(jīng)元內(nèi)結(jié)構(gòu)，也是微管相關(guān)糖蛋白的主要成分。

目前普遍認(rèn)為AD時(shí)腦中tau蛋白過(guò)度磷酸化主要發(fā)生在腦灰質(zhì)中，但在腦白質(zhì)內(nèi)(少突膠質(zhì)細(xì)胞)也發(fā)現(xiàn)此類(lèi)變化[7]。生化證據(jù)[37]證實(shí)，少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)tau蛋白纖維纏結(jié)，這些結(jié)構(gòu)在嗜銀性和泛素抗原性方面與NFTs極其相似。在轉(zhuǎn)基因小鼠中也發(fā)現(xiàn)了磷酸化tau蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)沉積，這證實(shí)tau蛋白在少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的過(guò)度聚集之后還伴隨了神經(jīng)元變性的發(fā)生[38]。但是，少突膠質(zhì)細(xì)胞在NFTs中的作用尚不完全清楚。少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙與NFTs之間的具體因果關(guān)系也尚未可知。

AD發(fā)生過(guò)程中確實(shí)存在少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，髓鞘破壞，但是這一病理過(guò)程是引起AD的始動(dòng)關(guān)鍵因素還是繼發(fā)改變?nèi)詻](méi)有結(jié)論。也有研究[24,39]表明，多個(gè)腦區(qū)少突膠質(zhì)細(xì)胞的改變先于灰質(zhì)改變，早于Aβ沉積和tau蛋白異常，早于AD癥狀的出現(xiàn)。也有研究[29]發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的AD治療藥物鹽酸多奈哌齊不僅可抑制乙酰膽堿酯酶，還參與了髓鞘修復(fù)。

目前尚無(wú)法得知，與未患有AD的老年人相比，AD患者腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞損害的起始時(shí)間提前還是損害速度加快，根據(jù)少突膠質(zhì)細(xì)胞在AD中的病理機(jī)制，以少突膠質(zhì)細(xì)胞為導(dǎo)向的研究可能可以為AD的發(fā)生發(fā)展提供更準(zhǔn)確的理論依據(jù)。

5 展望

綜上，目前淀粉樣蛋白假說(shuō)是人們普遍接受的AD的病因，Aβ沉積是最廣泛接受的治療靶點(diǎn)[40]，然而值得注意的是，針對(duì)Aβ沉積的疾病修飾治療藥物仍然不能徹底逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生發(fā)展。未來(lái)也需要更多證據(jù)明確髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞在AD病理中的作用，促進(jìn)OPCs分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞、促進(jìn)髓鞘再生有望為AD藥物研發(fā)提供新的思路和靶點(diǎn)。