梁美育，范卓然，華紹芳

長(zhǎng)QT 間期綜合征（long QT syndrome，LQTS）是一種有遺傳傾向的離子通道病，心電圖特征為QT間期（QTc）延長(zhǎng)及T 波改變，患者易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（torsades de-pointes，TdP）、室顫等危及生命的心律失常，臨床可表現(xiàn)為心悸、暈厥甚至心臟驟停、猝死等[1]。年齡、性別及基因亞型是LQTS臨床表現(xiàn)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，女性比男性更易出現(xiàn)臨床癥狀；女性也是LQTS 患者發(fā)生TdP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。合并LQTS 孕產(chǎn)婦在妊娠、產(chǎn)褥期將經(jīng)歷激素水平、血流動(dòng)力學(xué)改變等一系列生理性變化，均可能影響LQTS 相關(guān)心臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]?，F(xiàn)對(duì)妊娠合并LQTS 的病因及發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及臨床管理研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LQTS 病因及發(fā)病機(jī)制

LQTS 是一種遺傳性心臟病，主要是由于基因突變導(dǎo)致離子通道功能異常，從而發(fā)生TdP、室顫等惡性心律失常[3]。LQTS 可分為先天性長(zhǎng)QT 綜合征（congenital or inherited long QT syndrome，cLQTS）和獲得性長(zhǎng)QT 綜合征（acquired long QT syndrome，aLQTS）。cLQTS 主要分為不伴有耳聾、呈常染色體顯性遺傳的Romano-Ward 綜合征（RW 綜合征）以及常伴有神經(jīng)性耳聾、呈常染色體隱性遺傳的Jervell-Lange-Nielsen 綜合征（JLN 綜合征）。而能夠引起QTc 延長(zhǎng)的藥物及疾病狀態(tài)，如電解質(zhì)紊亂、心肌疾病、神經(jīng)性厭食和糖尿病等均可引發(fā)aLQTS[4]。LQTS 在人群中的患病率為1∶2 000，多于兒童及青春期發(fā)病，是心臟結(jié)構(gòu)正常的年輕人心源性猝死的主要原因。

cLQTS 與基因突變有關(guān)，突變基因可導(dǎo)致所編碼的離子通道蛋白表達(dá)或功能異常，使心肌動(dòng)作電位復(fù)極化鉀電流（Iks、Ikr 和Ik1）減少或去極化鈉/鈣電流（Ina、Ica 和L）增強(qiáng)，最終的凈復(fù)極電流減少將致動(dòng)作電位復(fù)極延長(zhǎng)，發(fā)生QTc 延長(zhǎng)。動(dòng)作電位復(fù)極延長(zhǎng)導(dǎo)致早期后除極（early after depolarization，EAD）和延遲去極化（delayed after depolarisation，DAD）易感性增加，易發(fā)生功能性折返，增加TdP 的發(fā)生，而TdP 是LQTS 的標(biāo)志性心律失常[5]。基于LQTS 相關(guān)基因突變位點(diǎn)，LQTS 被分為18 種亞型，LQT1 型、LQT2 型和LQT3 型是3 種最常見的亞型，占基因突變患者的90%，占全部患者的75%[6]。

電壓門控鉀通道Q 亞家族成員1（voltage-gated potassium channel subfamily Q member 1，KCNQ1）基因突變引起的LQT1 型是最常見的臨床亞型，該基因主要編碼緩慢激活的延遲整流鉀通道的α 亞單位KV7.1，KCNQ1 基因突變可導(dǎo)致Iks 功能受損。Iks 和Ikr 是延遲整流Ik 電流的慢成分和快成分，延遲整流Ik 電流是心臟動(dòng)作電位3 相的主要決定因素。Iks電流減小影響心肌細(xì)胞快速復(fù)極，從而導(dǎo)致動(dòng)作電位延長(zhǎng)和QTc 延長(zhǎng)。編碼β 亞單位的電壓門控鉀通道E 亞家族（voltage-gated potassium channel subfamily E，KCNE）基因突變也可引發(fā)Iks 電流減少，如KCNE1基因突變的LQT5 型和KCNE2 基因突變的LQT6型；編碼參與KCNQ1 磷酸化的蛋白激酶的AKAP9基因突變?yōu)長(zhǎng)QT11 型。KCNQ1 雜合突變導(dǎo)致不伴耳聾的常染色體顯性遺傳性RW 綜合征；而KCNE1或KCNQ1 的純合/雜合突變導(dǎo)致伴有神經(jīng)性耳聾的常染色體隱性遺傳性JLN 綜合征[6]。LQT2 型主要由電壓門控鉀通道H 亞家族成員2（voltage-gated potassium channel subfamily H member 2，KCNH2）基因突變引起，所編碼的快速激活的延遲整流鉀通道（Herg 蛋白）α 亞單位KV11.1 合成異常。Ikr 電流減小，復(fù)極電流減小導(dǎo)致動(dòng)作電位延長(zhǎng)，導(dǎo)致QTc 延長(zhǎng)；并影響EAD 和DAD 過程，更易發(fā)生TdP。編碼內(nèi)向電壓依賴性門控鈉通道的α 亞單位Nav1.5 的基因SCN5A 發(fā)生突變導(dǎo)致的QTc 延長(zhǎng)為L(zhǎng)QT3 型，此外，SCN5A 突變還可導(dǎo)致竇房結(jié)功能障礙、心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)異常等，稱為鈉離子通道重疊綜合征[7]。

2 LQTS 的臨床診治

2.1 臨床表現(xiàn)LQTS 患者心電圖特征為QTc 延長(zhǎng)、T 波改變和T 波交替（T wave alternation，TWA），不同基因亞型患者的心電圖表現(xiàn)也不盡相同，LQT1型表現(xiàn)為寬基而對(duì)稱的T 波；LQT2 型則表現(xiàn)為雙裂/切跡T 波，寬基、波幅低、不對(duì)稱；LQT3 型常表現(xiàn)為心動(dòng)過緩、ST 段延長(zhǎng)和晚出現(xiàn)的窄而高的T 波[7]。LQTS 患者臨床表現(xiàn)也變化多樣，從無癥狀到心源性猝死均有可能，常見癥狀包括心悸、暈厥、癲癇發(fā)作及室顫、TdP 等惡性心律失常。LQTS 患者突變基因位點(diǎn)、年齡、種族和性別是影響疾病過程的重要因素。與LQT2 型和LQT3 型相比，LQT1 型突變基因攜帶者發(fā)生心臟事件（即暈厥、心臟驟?；蜮溃┑目赡苄暂^??；LQT2 型患者在產(chǎn)后發(fā)生心律失常的可能性較高。青春期前，男性LQT1 型患者心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高且發(fā)病早；青春期后，女性LQT2 型患者的心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是妊娠期或產(chǎn)后[2-3，7]。

2.2 臨床診斷LQTS 診斷主要根據(jù)患者臨床癥狀、個(gè)人史、家族史、心電圖、24 h 動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）、運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)和基因篩查等進(jìn)行綜合判斷。應(yīng)了解患者是否有心悸、暈厥、室顫甚至TdP 病史以及發(fā)病年齡；是否存在相關(guān)疾病家族史，包括家族成員確診為L(zhǎng)QTS 或直系親屬中有30 歲前發(fā)生的不明原因心源性猝死；了解相關(guān)誘因，包括電解質(zhì)紊亂、心肌病、發(fā)熱或服用導(dǎo)致QTc 延長(zhǎng)的藥物等，某些抗心律失常藥物、促胃動(dòng)力藥物、抗菌藥物和麻醉精神類藥物均可能誘發(fā)QTc 延長(zhǎng)。促胃動(dòng)力藥如西沙比利和多潘立酮；抗菌藥物如阿奇霉素、氯霉素和喹諾酮類；麻醉相關(guān)用藥昂丹司瓊；酚噻嗪類、丁酰苯類和洛哌丁胺類精神類藥物都觀察到明確的QTc 延長(zhǎng)作用[8]。不同基因亞型的LQTS 患者可表現(xiàn)為不同觸發(fā)因素，LQT1 型患者心臟事件多與劇烈體力活動(dòng)（特別是游泳）或情緒應(yīng)激有關(guān)；LQT2 型患者心臟事件的主要誘發(fā)因素包括驚嚇、巨大噪音和情緒壓力等，電話鈴、鬧鐘聲響及嬰兒哭鬧都可成為誘因[5]，LQT3 型患者心臟事件的發(fā)生常與竇性心動(dòng)過緩有關(guān)，多在睡眠或休息期間出現(xiàn)TdP 等惡性心律失常[7]。

2.3 治療原則為更好管理患者并指導(dǎo)后續(xù)治療，基因分型、QTc 值、性別及18 歲之前發(fā)生心臟事件的次數(shù)等指標(biāo)被用來進(jìn)行LQTS 患者風(fēng)險(xiǎn)分層。極高風(fēng)險(xiǎn)患者在40 歲前首次發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)超過80%，在藥物治療基礎(chǔ)上常需要進(jìn)行手術(shù)和（或）置入自動(dòng)除顫儀等侵入性治療；高風(fēng)險(xiǎn)患者40 歲前首次發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)超過50%，在藥物治療的基礎(chǔ)上可進(jìn)行侵入性治療；中風(fēng)險(xiǎn)患者40 歲前首次發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)約30%～49%，需要β 受體阻滯劑等藥物治療；而低風(fēng)險(xiǎn)患者40 歲前首次發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)低于30%，可改變生活方式或者藥物治療[5]。LQTS 患者的治療目標(biāo)是防止暈厥、猝死，避免發(fā)生惡性心律失常。健康生活方式對(duì)LQTS 患者尤為重要；無論是否有癥狀，LQTS 患者都應(yīng)停用易引起QTc 延長(zhǎng)或誘發(fā)電解質(zhì)紊亂的藥物；還應(yīng)避免不同亞型的觸發(fā)因素[9]。

β 受體阻滯劑是LQTS 患者主要和首選的治療用藥，不同基因亞型患者的療效有差異，LQT1 型患者效果最好，而LQT3 型患者療效較差[10]。有癥狀的LQTS 患者和靜息QTc＞470 ms 的無癥狀患者均推薦β 受體阻滯劑以減少心臟事件發(fā)生[1]。不同劑型β受體阻滯劑的療效也不盡相同，普萘洛爾、納多洛爾和阿替洛爾的療效優(yōu)于美托洛爾[10]。氟卡尼、雷諾嗪和美西律等鈉通道阻滯劑也可縮短QTc 值，美西律與β 受體阻滯劑聯(lián)合使用可減少LQT3 型患者心臟事件的發(fā)生，對(duì)于LQT2 型患者也可作為縮短QTc值的輔助用藥；但使用氟卡尼縮短QTc 值的同時(shí)，可能出現(xiàn)Brugada 樣心電表型，誘發(fā)Brugada 綜合征（一種遺傳性心律失常疾病），故需謹(jǐn)慎使用。鈣通道阻滯劑維拉帕米可抑制鈣離子內(nèi)流，從而抑制先天性LQTS 患者EAD 和腎上腺素誘導(dǎo)的室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

LQTS 患者進(jìn)行植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）置入的指征包括：（Ⅰ類推薦）曾有心臟驟停史；已服用足夠劑量β 受體阻滯劑但仍反復(fù)出現(xiàn)伴心律失常的暈厥或室性心動(dòng)過速；QTc＞500 ms 的無癥狀LQTS 患者；（Ⅱ類推薦）LQT2 女性患者和雙突變的患者（例如JLN 綜合征）；不能服用β 受體阻滯劑或存在高風(fēng)險(xiǎn)的患者[5]。無癥狀患者特別是未嘗試過使用β 受體阻滯劑治療的LQTS 患者通常不推薦ICD 治療，而高危LQTS 患者如JLN 綜合征或Timothy 綜合征等高危人群以及有β 受體阻滯劑禁忌證的高危患者則建議進(jìn)行預(yù)防性ICD 治療[9]。自主神經(jīng)系統(tǒng)在心臟活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，對(duì)反復(fù)室性心動(dòng)過速需ICD 電擊、雖使用β 受體阻滯劑但QTc 值仍大于500 ms、不能耐受β 受體阻滯劑的LQTS 患者，可考慮左心交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)（left cardiac sympathetic denervation，LCSD），降低去甲腎上腺素對(duì)心臟的影響，從而降低LQTS 患者暈厥發(fā)作頻率及心律失常風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。盡管LQTS 遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制研究取得了較大進(jìn)展，但基因靶向治療尚處于初級(jí)階段，應(yīng)用CRISPR/Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated protein 9）基因編輯技術(shù)建立LQTS 模型進(jìn)行的靶向治療研究，基于RNA 干擾（RNAi）技術(shù)以序列特異性方式沉默目標(biāo)基因表達(dá)均被證實(shí)對(duì)LQTS 治療有一定效果[3]，但仍有待進(jìn)一步研究。

3 妊娠合并LQTS

3.1 妊娠對(duì)LQTS的影響妊娠期母體心血管系統(tǒng)將發(fā)生一系列適應(yīng)性改變，雌、孕激素水平變化也對(duì)孕產(chǎn)婦心臟電生理過程產(chǎn)生影響，妊娠女性QTc會(huì)有一定延長(zhǎng)，QTc 延長(zhǎng)在雙胎妊娠孕婦中更為普遍[12]，但通常保持在正常范圍內(nèi)。妊娠女性藥代動(dòng)力學(xué)改變可使某些藥物延長(zhǎng)QTc 的作用更加顯著；妊娠期貧血、妊娠期高血壓疾病和低鉀血癥等高危妊娠或內(nèi)科合并癥也可加重QTc 延長(zhǎng)，這些因素可影響LQTS 患者妊娠期及產(chǎn)后心臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。研究顯示，LQTS 患者妊娠期發(fā)生心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)有所降低，而在產(chǎn)后9 個(gè)月內(nèi)心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加2.7 倍，而危及生命的心臟事件風(fēng)險(xiǎn)則增加了4.1 倍[13]。LQT2 型患者產(chǎn)后9 個(gè)月心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于其他亞型LQTS 患者，產(chǎn)后精神壓力增加、體力消耗、突然暴露于聽覺刺激（如鬧鐘、電話鈴聲、嬰兒哭鬧聲等）是可能的觸發(fā)因素。哺乳期LQTS 患者的雌、孕激素水平降低，而泌乳素、縮宮素水平升高，會(huì)抑制Iks 導(dǎo)致QTc 動(dòng)作電位時(shí)程（action potential duration，APD）延長(zhǎng)，與心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[14]。

3.2 LQTS對(duì)母胎健康的影響KCNQ1 在調(diào)節(jié)妊娠期子宮平滑肌收縮功能和血管張力中有重要作用，LQT1 型孕婦可能發(fā)生子宮、胎盤血管功能障礙而增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）和胎死宮內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)[14-15]，母體罹患無癥狀LQT1型可能是導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)的潛在病因[16]。而其他基因亞型LQTS 孕婦發(fā)生胎兒窘迫、胎兒心律失常的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，妊娠期應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化胎兒監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行胎兒醫(yī)學(xué)專家的專業(yè)咨詢[13]。

為預(yù)防LQTS 孕婦出現(xiàn)致命性心律失常，妊娠期及產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)服用β 受體阻滯劑，同時(shí)避免使用與QT 延長(zhǎng)相關(guān)的藥物。孕婦服用β 受體阻滯劑可能與胎兒心動(dòng)過緩、FGR、新生兒高膽紅素血癥及新生兒低血糖風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[13]，但并未增加胎兒先天畸形或心臟結(jié)構(gòu)異常的風(fēng)險(xiǎn)[17]，即使β 受體阻滯劑對(duì)胎兒存在某些潛在風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)LQTS 孕婦獲益更為顯著，因此妊娠期及產(chǎn)后均建議繼續(xù)服藥。在β 受體阻滯劑中，阿替洛爾對(duì)胎兒生長(zhǎng)影響較大，易發(fā)生新生兒低體質(zhì)量，應(yīng)盡量避免使用[15]；普萘洛爾和納多洛爾有較高的安全性和有效性，后者被認(rèn)為是LQTS 孕婦首選的β 受體阻滯劑[18]。由此可見，LQTS孕婦應(yīng)加強(qiáng)胎兒生長(zhǎng)趨勢(shì)的監(jiān)測(cè)，建議選擇有新生兒救治能力的綜合醫(yī)院分娩，高危兒應(yīng)盡早完善心電圖、心臟彩色超聲等相關(guān)檢查，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖、膽紅素水平等，同時(shí)做好基因檢測(cè)必要性的告知。

LQTS 孕婦進(jìn)行ICD 治療的指征同非妊娠期患者，ICD 治療在妊娠期間是安全的，尚無證據(jù)表明LQTS孕婦接受ICD 治療后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，文獻(xiàn)報(bào)道1 例LQT2 患者于妊娠20 周成功植入ICD，之后繼續(xù)接受美托洛爾治療，最終足月分娩了健康活嬰[19]。置入ICD 的相關(guān)并發(fā)癥包括導(dǎo)線斷裂和血栓形成等[20]，因此接受ICD 治療的LQTS 孕婦應(yīng)在妊娠期進(jìn)行產(chǎn)科、心臟科定期隨診，除了解心臟疾病、心臟功能和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況外，還應(yīng)綜合評(píng)估局部血栓形成及深靜脈血栓栓塞癥（deep vein thromboembolism，DVT）風(fēng)險(xiǎn)，開展個(gè)體化預(yù)防性治療。

3.3 LQTS孕產(chǎn)婦臨床管理要點(diǎn)妊娠期、產(chǎn)褥期均是LQTS 患者發(fā)生心臟事件的高風(fēng)險(xiǎn)期，特別是妊娠早期、產(chǎn)后早期性激素水平急驟變化易誘發(fā)危及生命的惡性心律失常，因此患有LQTS 的女性應(yīng)在妊娠前、妊娠期和產(chǎn)褥期進(jìn)行全面、謹(jǐn)慎而準(zhǔn)確的評(píng)估，分析疾病風(fēng)險(xiǎn)、特定基因亞型危險(xiǎn)因素，避免誘發(fā)心臟事件[12]。一個(gè)包括產(chǎn)科、心臟病學(xué)科、胎兒醫(yī)學(xué)科、麻醉學(xué)科、護(hù)理學(xué)科和新生兒科在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)于LQTS 孕產(chǎn)婦的管理是必要的，應(yīng)加強(qiáng)母胎監(jiān)測(cè)。無論患者是否具有心臟不適主訴，以及是否服用β 受體阻滯劑，LQTS 孕婦胎兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況和趨勢(shì)的監(jiān)測(cè)是妊娠期保健的重要內(nèi)容。產(chǎn)前有創(chuàng)性診斷進(jìn)行胎兒基因亞型檢測(cè)，新生兒盡早進(jìn)行心電圖檢查，必要時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)均有助于子代LQTS的早期診斷與高危因素識(shí)別[13]。LQTS 孕婦應(yīng)通過謹(jǐn)慎而全面的評(píng)估以選擇適宜分娩方式，尚無證據(jù)顯示哪種分娩方式更具優(yōu)越性[13]?？s宮素普遍用于妊娠晚期催引產(chǎn)過程及產(chǎn)后出血的常規(guī)性預(yù)防，但該藥有延長(zhǎng)QTc、誘發(fā)心律失常風(fēng)險(xiǎn)，LQTS 孕產(chǎn)婦應(yīng)盡可能避免使用[14]，如必須應(yīng)用，小劑量肌內(nèi)注射的風(fēng)險(xiǎn)低于靜脈滴注[12]。分娩后，每個(gè)產(chǎn)前暴露于β 受體阻滯劑的新生兒至少應(yīng)監(jiān)測(cè)2～3 d（納多洛爾至產(chǎn)后5 d），觀察是否存在呼吸抑制、心動(dòng)過緩、低血糖或病理性黃疸等[15]。LQTS 患者中，特別是LQT2 型患者，產(chǎn)后9 個(gè)月內(nèi)發(fā)生惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，應(yīng)密切隨訪，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，除繼續(xù)β 受體阻滯劑治療外，至少每1～2 周進(jìn)行1 次心電圖檢查；患者親屬應(yīng)承擔(dān)更多的照顧責(zé)任，避免LQTS 患者產(chǎn)后因精神壓力大、情緒波動(dòng)、疲倦和嬰兒哭鬧刺激等觸發(fā)因素誘發(fā)惡性心律失常[13]。

4 結(jié)語

LQTS 是一種易發(fā)生惡性心律失常的疾病，LQTS患者應(yīng)避免相應(yīng)的觸發(fā)因素、積極藥物治療以減少危及生命的心臟事件的發(fā)生。LQTS 這種少見而隱匿的遺傳性心臟疾病可與妊娠互相影響，妊娠及產(chǎn)褥期女性多器官、多系統(tǒng)的適應(yīng)性變化可成為誘因引發(fā)惡性心臟事件，甚至危及母嬰生命安全。因此，LQTS 患者的孕前咨詢、孕產(chǎn)期及產(chǎn)褥期多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的聯(lián)合評(píng)估與診治將有助于保障圍生期安全。對(duì)LQTS 孕產(chǎn)婦整個(gè)圍生期過程進(jìn)行個(gè)體化的臨床管理以及選擇合理的藥物或者手術(shù)治療方案，才能夠更加有效地預(yù)防LQTS 孕產(chǎn)婦心臟事件的發(fā)生以及減少疾病本身和治療用藥對(duì)胎兒的影響，保障LQTS患者圍生期安全。深入研究妊娠合并LQTS 患者的臨床管理及診治方案對(duì)保障母嬰安全有重要意義。