段雨含，李楠，陳蕾，張琨

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)細(xì)胞）出現(xiàn)在子宮以外的部位，主要癥狀為盆腔疼痛、繼發(fā)性痛經(jīng)和不孕，也可引起遷延不愈、復(fù)發(fā)，甚至惡變等不良預(yù)后，近年來(lái)發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。EMs 的發(fā)生與性激素、免疫、炎癥、遺傳、環(huán)境和手術(shù)等因素有關(guān)，與新血管生成、細(xì)胞及炎癥因子的遷移和侵襲等密切相關(guān)。EMs形態(tài)學(xué)上呈良性表現(xiàn)，但在臨床行為學(xué)上具有類(lèi)似惡性腫瘤的特點(diǎn)，所以被認(rèn)為是從良性疾病到腫瘤的過(guò)渡形式[1]。腹腔鏡檢查與病灶活組織檢查是目前確診EMs 的最佳方法，但患者術(shù)后更易發(fā)生粘連、不孕等并發(fā)癥[2]，迫切需要可靠的非侵入性生物標(biāo)志物檢測(cè)用于早期發(fā)現(xiàn)EMs。近年S100 蛋白家族與疾病關(guān)系的研究不斷深入，尤其在很多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療中取得了新的研究成果，一種靶向細(xì)胞外S100A7 的單克隆抗體6F5 可以阻斷S100A7 和晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）的相互作用，從而抑制S100A7介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）活性，減少異種移植癌癥模型中的腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞遷移和血管生成[3]。另外，S100 蛋白家族成員也與某些非腫瘤疾病的病理生理過(guò)程有關(guān)。例如，細(xì)胞外S100A4 通過(guò)激活p38 絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)控的激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和c-Jun 氨基端蛋白激酶（c-Jun N-terminal protein kinase，JNK）等途徑觸發(fā)白細(xì)胞遷移和募集，上調(diào)各種促炎細(xì)胞因子、其他免疫細(xì)胞相關(guān)因子以及S100A8 和S100A9 等炎癥相關(guān)S100 蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)炎癥環(huán)境的發(fā)展[4]。綜述S100 蛋白家族成員對(duì)EMs 的炎癥、血管生成、細(xì)胞及炎癥因子的遷移和侵襲相關(guān)的關(guān)鍵機(jī)制及在診斷和治療方面的可能應(yīng)用。

1 S100 蛋白概述

1.1 S100蛋白的結(jié)構(gòu)1965 年，布雷克·W·摩爾（Blake W.Moore）從牛腦中分離出一種蛋白質(zhì)，以鑒定神經(jīng)系統(tǒng)的特定蛋白質(zhì)。由于該蛋白在中性pH環(huán)境下溶于100%飽和硫酸銨，因此被命名為S100[3]。目前已確認(rèn)S100 蛋白不僅在神經(jīng)組織中出現(xiàn)，在脊椎動(dòng)物的各種組織中均有發(fā)現(xiàn)。人類(lèi)S100 蛋白家族是一組低分子質(zhì)量的鈣結(jié)合蛋白，這些成員表現(xiàn)出高度的結(jié)構(gòu)相似性，但在功能上不可互換[5]。S100 蛋白被歸類(lèi)為EF-hand 基序鈣結(jié)合蛋白，代表EF-hand超家族中最大的亞群。每個(gè)S100 蛋白由2 個(gè)EFhand 基序組成，其中每個(gè)EF-hand 基序由1 個(gè)Ca2+結(jié)合環(huán)組成，兩側(cè)是α-螺旋（螺旋-環(huán)-螺旋）。氨基（N）端EF-hand 具有14 個(gè)氨基酸殘基，有較低的Ca2+結(jié)合親和力，而羧基（C）端EF-hand 具有12 個(gè)氨基酸殘基，具有高Ca2+結(jié)合親和力。因?yàn)镾100 蛋白獨(dú)特的EF-hand 結(jié)構(gòu)，使其能夠充當(dāng)Ca2+傳感器，將細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的波動(dòng)轉(zhuǎn)化為細(xì)胞反應(yīng)。EF-hand中有2 個(gè)特異性功能區(qū)，分別為C 端延伸區(qū)和鉸鏈區(qū)，不同S100 蛋白在這2 個(gè)功能區(qū)具有變異性，因此發(fā)揮出不同的生物學(xué)功能。在細(xì)胞中，大多數(shù)S100 蛋白以同源二聚體的形式存在，而少數(shù)形成異二聚體、三聚體和四聚體。它們可以在特殊條件下以單體的形式存在，但二聚體表現(xiàn)出重要的生物學(xué)功能[6]。例如，S100A8/A9 通過(guò)刺激白細(xì)胞募集和誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[7]。

1.2 S100蛋白的功能研究表明，S100 蛋白家族包含25 個(gè)已知成員，其中19 個(gè)位于染色體1q21，另6 個(gè)成員S100A11P、S100B、S100G、S100P、S100Z和鈣結(jié)合蛋白3（calbindin 3，CALB3）位于其他染色體的不同區(qū)域[4]。S100 蛋白主要調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程，包括增殖、分化、炎癥、遷移和（或）侵襲、細(xì)胞凋亡、Ca2+穩(wěn)態(tài)和能量代謝[4]。S100 蛋白兼具細(xì)胞內(nèi)、外功能，可同時(shí)或單獨(dú)發(fā)揮作用。細(xì)胞內(nèi)功能涉及與細(xì)胞內(nèi)受體的相互作用、膜蛋白的募集或轉(zhuǎn)運(yùn)、酶或核酸的整合、轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及DNA 修復(fù)；細(xì)胞外功能即從細(xì)胞質(zhì)中釋放出來(lái)，由細(xì)胞損傷和細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)。

細(xì)胞外S100 蛋白對(duì)于調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)、創(chuàng)傷后損傷和炎癥至關(guān)重要[8]。如損傷相關(guān)分子模式（damageassociated molecular patterns，DAMP）是從受損組織或死細(xì)胞的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)空間釋放的內(nèi)源性危險(xiǎn)分子，DAMP 在細(xì)胞壞死后迅速釋放，激活免疫系統(tǒng)，從而直接或間接地促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，促進(jìn)非傳染性疾病中的防御和病理性炎癥反應(yīng)，最后通過(guò)促進(jìn)組織重建來(lái)恢復(fù)體內(nèi)平衡，DAMP 是免疫反應(yīng)的重要促炎因子，其對(duì)機(jī)體的長(zhǎng)期損傷和刺激會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)適應(yīng)不良和炎癥失調(diào)[9]。因此，DAMP 在許多炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。此外，DAMP識(shí)別的一個(gè)新興概念涉及RAGE 和Toll 樣受體（Tolllike receptor，TLR），它們不僅能感知致病相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），還能感知內(nèi)源性DAMP，包括S100 蛋白。其中，S100A8、S100A9 和S100A12 是在吞噬細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)并在局部炎癥部位過(guò)度表達(dá)的鈣結(jié)合蛋白，它們發(fā)揮獨(dú)立的細(xì)胞內(nèi)、外功能，在吞噬細(xì)胞應(yīng)激釋放后變成DAMP[10]。

2 S100 蛋白參與EMs 發(fā)病機(jī)制

EMs 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，關(guān)于異位病灶的來(lái)源目前普遍認(rèn)同的有3 種學(xué)說(shuō)：經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)、體腔上皮化生學(xué)說(shuō)以及淋巴和血管轉(zhuǎn)移學(xué)說(shuō)。隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，有學(xué)者提出“在位內(nèi)膜決定論”揭示了在位子宮內(nèi)膜在EMs 發(fā)病中的重要作用，修正和補(bǔ)充了經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)。“在位內(nèi)膜決定論”將既往多種發(fā)病機(jī)制的理論統(tǒng)一起來(lái)，在此基礎(chǔ)上提出“黏附-侵襲-血管形成（adhere-affect-angiogenesis）”的“3A 模式”[11]，同時(shí)炎癥機(jī)制貫穿于整個(gè)異位病灶形成的過(guò)程，它們共同成為EMs 病灶形成的關(guān)鍵生物學(xué)進(jìn)程。

2.1 S100蛋白參與EMs炎癥反應(yīng)EMs 作為慢性炎癥性疾病，子宮內(nèi)膜異位組織產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子、趨化因子和前列腺素等引發(fā)局部炎癥反應(yīng)[12]。炎癥導(dǎo)致的疼痛也是EMs 的主要臨床表現(xiàn)。有研究檢測(cè)了274 例具有不同疾病的慢性疼痛女性患者（骨關(guān)節(jié)炎88 例、EMs 36 例、纖維肌痛117 例和慢性緊張性頭痛33 例）及41 例健康女性（對(duì)照組）的血清S100B 濃度，其中骨關(guān)節(jié)炎和EMs 統(tǒng)稱(chēng)為結(jié)構(gòu)性病變組，纖維肌痛和慢性緊張性頭痛統(tǒng)稱(chēng)為無(wú)結(jié)構(gòu)性病變組。對(duì)照組、無(wú)結(jié)構(gòu)性病變組和結(jié)構(gòu)性病變組的S100B 濃度分別為14.34 pg/mL、18.22 pg/mL 和22.64 pg/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示這種結(jié)構(gòu)性病變對(duì)S100B 水平有一定影響[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中，S100B 可激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）并誘導(dǎo)促炎介質(zhì)白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的釋放[14]，這可能是EMs 患者產(chǎn)生疼痛癥狀的重要機(jī)制。S100A7在EMs 患者子宮內(nèi)膜異位組織和子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞（endometrial stromal cells，ESC）中的表達(dá)均增加，并且S100A7 在ESC 的過(guò)度表達(dá)激活了NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致TNF-α 和IL-6 水平升高并促進(jìn)炎癥的發(fā)生[15]。NF-κB 是Rel 基因家族的一個(gè)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，該家族包括p50、c-Rel、RelB 和p65 亞基，其中p65 蛋白是NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)的重要要素，它們組成的NF-κB-p65 通路介導(dǎo)多種疾病的炎癥反應(yīng)過(guò)程[16]。一項(xiàng)以EMs 大鼠為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)應(yīng)用免疫熒光技術(shù)檢測(cè)到TLR4 和NF-κB 信號(hào)通路下游p65的磷酸化，該研究為EMs 慢性機(jī)械性疼痛的治療提供了新的思路[17]。未來(lái)的研究可以利用細(xì)胞免疫熒光技術(shù)評(píng)估S100 蛋白作用于人體組織細(xì)胞TLR 和NF-κB-p65 信號(hào)通路的作用，以幫助更深入地了解S100 蛋白參與EMs 患者炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制。有學(xué)者選取38 例輕度EMs（Ⅰ～Ⅱ期）患者和59 例嚴(yán)重EMs（Ⅲ～Ⅳ期）患者的子宮內(nèi)膜組織檢測(cè)S100A8 的表達(dá)情況，其中大多數(shù)有不同類(lèi)型的子宮內(nèi)膜異位病變（78/97，80.4%），9 例僅有淺表子宮內(nèi)膜異位病變，7 例僅有深部子宮內(nèi)膜異位病變。S100A8 在Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)高于Ⅰ～Ⅱ期EMs 患者（P＜0.001），同時(shí)，在有深部EMs 病灶患者的盆腔積液中S100A8 表達(dá)遠(yuǎn)高于僅有淺表EMs 病灶者（P=0.004）[18]。但由于炎癥發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，S100A8 參與EMs 炎癥生成過(guò)程及其與疾病分期的相關(guān)性還需進(jìn)一步明確。

S100A8/A9 是一種異源二聚體，主要在活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中表達(dá)，可以介導(dǎo)炎癥因子的分泌并級(jí)聯(lián)放大炎性反應(yīng)。隨著S100A8/A9 釋放增加，其與炎性細(xì)胞表面的TLR4 結(jié)合并激活TLR4信號(hào)通路，進(jìn)一步誘發(fā)炎性反應(yīng)，激活TNF-α、IL-6和MMP 等，這一過(guò)程在很多其他疾病中得以驗(yàn)證，如心肌梗死后心臟破裂、慢性阻塞性肺疾病和免疫性疾病（關(guān)節(jié)炎、滑膜炎等）[19-21]。雖然S100A8/A9 及其下游的通路和炎癥因子參與EMs 患者炎癥反應(yīng)過(guò)程還少有研究驗(yàn)證，但是S100A8/A9 在炎癥反應(yīng)過(guò)程中大量釋放并且高度穩(wěn)定（人類(lèi)S100A8/A9 的轉(zhuǎn)變溫度＞50 ℃），可以耐受樣品的多次冷凍/解凍循環(huán)[19]。因此，S100A8/A9 可能成為EMs 患者非侵入性血液診斷標(biāo)志物，但具體診斷的敏感度和特異度還有待進(jìn)一步研究。

2.2 S100蛋白參與EMs血管生成 EMs 的病變形成過(guò)程中，血管新生在其建立、存活和生長(zhǎng)中起著重要作用，且血管生成與炎癥、神經(jīng)纖維生長(zhǎng)都有密切聯(lián)系，這可以解釋EMs 患者疼痛的產(chǎn)生機(jī)制[22-23]，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管生成中的作用極為重要。在人乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231 中，內(nèi)皮聯(lián)蛋白（endoglin）可通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2（transforming growth factor-β2，TGF-β2）誘導(dǎo)VEGF 生成，從而參與血管生成[24]。目前內(nèi)皮聯(lián)蛋白已被確立為活躍的新血管生成和活化內(nèi)皮的標(biāo)志物，在EMs 血管生成的過(guò)程中發(fā)揮積極作用。

研究發(fā)現(xiàn)，采用互補(bǔ)DNA（complementary DNA，cDNA）微陣列技術(shù)檢測(cè)到S100A13 基因在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中表達(dá)升高，并且在月經(jīng)周期分泌期時(shí)S100A13 蛋白出現(xiàn)上調(diào)[25]。通過(guò)檢測(cè)EMs 患者子宮內(nèi)膜腺體與正常子宮內(nèi)膜腺體中S100A13 和內(nèi)皮聯(lián)蛋白的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，S100A13 在正常子宮內(nèi)膜腺體中呈中度表達(dá)，但在EMs 標(biāo)本中呈高表達(dá)，甚至比內(nèi)皮聯(lián)蛋白表達(dá)水平更高，說(shuō)明S100A13 可能成為血管生成過(guò)程中的重要標(biāo)志物，該研究還發(fā)現(xiàn)S100A13可促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1（fibroblast growth factor-1，F(xiàn)GF-1）的釋放，參與EMs 血管生成中的血管重塑，在血管壁形成、內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞的遷移中發(fā)揮作用[26]。FGF-1 只有在熱休克、血清饑餓和低氧等多種應(yīng)激情況下才能從細(xì)胞中釋放，而在正常培養(yǎng)條件下不釋放。短發(fā)夾RNA（short hairpin RNA，shRNA）慢病毒載體可以有效抑制S100A13 基因的表達(dá)，在無(wú)血清的應(yīng)激誘導(dǎo)下使FGF-1 于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中釋放[27]。該研究證明了通過(guò)靶向S100A13 基因下調(diào)作用可以阻斷FGF-1 的釋放，從而抑制血管生成，這可能成為通過(guò)阻礙新生血管生成以靶向治療EMs 的有效方法。

因此，VEGF、S100A13、FGF-1 和內(nèi)皮聯(lián)蛋白等因素的協(xié)同作用可能是EMs 血管生成的基礎(chǔ)，參與血管生成的起始階段，今后需要進(jìn)一步的細(xì)胞研究以明確EMs 血管生成的相關(guān)機(jī)制。

2.3 S100蛋白參與EMs遷移和侵襲 S100A4 是一種成熟的腫瘤轉(zhuǎn)移介質(zhì)，在多種腫瘤形成包括在子宮內(nèi)膜惡變?yōu)樽訉m內(nèi)膜癌時(shí)的遷移和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用[28]。值得思考的是，是否在未發(fā)生惡變時(shí)，S100A4 在EMs 患者異位內(nèi)膜隨經(jīng)血逆行過(guò)程中可發(fā)揮侵襲特性，這將有助于早期發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜的異常變化，阻止或減少腫瘤的發(fā)生。唐莉等[29]收集了42 例EMs 患者的異位子宮內(nèi)膜組織、22 例EMs 患者的在位子宮內(nèi)膜組織和33 例正常女性的子宮內(nèi)膜組織（對(duì)照組），檢測(cè)S100A4 在子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在月經(jīng)周期的增生期還是分泌期，EMs 異位子宮內(nèi)膜組織中S100A4 的相對(duì)表達(dá)量均高于EMs 在位子宮內(nèi)膜組織和同期的正常子宮內(nèi)膜組織（P＜0.05）。另有研究發(fā)現(xiàn)S100P 與血清糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平升高、上皮性卵巢癌患者的生存率降低和疾病進(jìn)展呈正相關(guān)[30]。因此，推測(cè)進(jìn)一步研究S100P 與血清CA125 的聯(lián)合檢測(cè)可能對(duì)EMs 的疾病分期和不良預(yù)后評(píng)估具有參考價(jià)值。

研究表明，S100A6 在所有內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)鞘細(xì)胞中呈陽(yáng)性表達(dá)，在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中也呈陽(yáng)性表達(dá)，且分泌期明顯高于增殖期[31]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，S100A6 在異位ESC 中過(guò)度表達(dá)，其生物學(xué)特性可能通過(guò)p38MAPK途徑調(diào)節(jié)鈣周期素結(jié)合蛋白（calcyclin binding protein，CacyBP）磷酸酶活性而發(fā)揮作用，從而增強(qiáng)異位ESC的細(xì)胞活力、遷移和侵襲能力[32]。此外，S100A6 可促進(jìn)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的表達(dá)，從而影響Wnt 信號(hào)通路[33]。Wnt/β-catenin 信號(hào)通路已被證實(shí)可促進(jìn)ESC 遷移和纖維化[34]。這提示S100A6 可能通過(guò)p38 MAPK 途徑和Wnt/β-catenin 途徑共同誘導(dǎo)ESC 的遷移，繼而促進(jìn)EMs 的發(fā)展。目前關(guān)于EMs 這種類(lèi)似腫瘤的遷移和侵襲特性及有關(guān)SA100 蛋白在此過(guò)程中發(fā)揮的作用還需進(jìn)一步研究探討。

3 S100 蛋白在EMs 發(fā)病機(jī)制中的應(yīng)用研究

由于EMs 發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，其診斷和治療方面也存在較大的難度。目前S100 蛋白在EMs 治療方面的應(yīng)用主要分為兩個(gè)方面，一方面是從發(fā)病機(jī)制的角度探索新的治療方法，另一方面是從改善EMs患者痛經(jīng)、不孕等癥狀的角度提高女性生活質(zhì)量。EMs最常見(jiàn)的發(fā)病部位是卵巢，具有惡變潛能。近年卵巢癌新病因?qū)W說(shuō)興起，研究表明EMs 與某些特殊病理類(lèi)型的卵巢癌關(guān)系密切。有研究利用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)卵巢型EMs 組織與EMs 相關(guān)性卵巢癌（endometriosis associated ovarian carcinoma，EAOC）組織以及健康人群卵巢組織中S100A14 的表達(dá)情況，S100A14 的陽(yáng)性表達(dá)率在EAOC 組、卵巢型EMs 組、健康對(duì)照組3 組中呈遞減趨勢(shì)，分別為87.8%（43/49）、63.3%（19/30）和61.1%（22/36），推測(cè)S100A14 可能參與卵巢型EMs 惡變，對(duì)今后卵巢型EMs 的治療如選擇手術(shù)時(shí)機(jī)及手術(shù)方式具有指導(dǎo)意義[35]。另有研究顯示，肌纖維痛存在于各種慢性炎癥疾病中，而這種疼痛對(duì)多種非甾體抗炎藥具有耐藥作用，而S100B與神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)膜上的TLR2、TLR4 和RAGE 等受體結(jié)合，這些受體激活磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinase/proteinkinaseB/mammaliantargetofrapamycin，PI3K/Akt/mTOR）和MAPK 通路，MAPK 信號(hào)又激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，產(chǎn)生更多炎癥因子和受體，從而導(dǎo)致肌纖維痛[36]。因此S100B 可能成為EMs 所致劇烈痛經(jīng)的治療靶點(diǎn)。除了治療方面，S100 蛋白也可能作為新型診斷標(biāo)志物有助于疾病的早期診斷，并且聯(lián)合CA125 等指標(biāo)作為EMs 的非侵入性診斷的血液生物標(biāo)志物可能會(huì)具有更高的診斷效能。目前尚無(wú)確切的非侵入性的EMs 早期診斷方法，S100 蛋白在EMs 的診療方面有重要研究?jī)r(jià)值，為此進(jìn)一步大樣本的研究和監(jiān)測(cè)能夠?yàn)槿嫜芯亢凸芾鞥Ms提供新的思路。

4 結(jié)語(yǔ)

S100 蛋白家族在很多腫瘤及炎癥相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，也有越來(lái)越多的證據(jù)表明其在EMs的發(fā)病機(jī)制中有重要作用。EMs 的病因、早期無(wú)創(chuàng)診斷和有效治療的研究仍處于摸索階段。目前的研究提出了某些S100 蛋白家族成員在EMs 患者的血清、組織和細(xì)胞中發(fā)生變化，但由于樣本量較少，需要增加樣本量，并對(duì)比不同層次的表達(dá)量的差異性，以驗(yàn)證其作為診斷標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)的有效性和特異性。另外，卵巢是EMs 最常累及的器官，卵巢型EMs 患者囊液的變化可以更直接反映局部異位病變的病理變化，目前相關(guān)研究較少，囊液中S100 蛋白的檢測(cè)為進(jìn)一步探索EMs 的發(fā)病機(jī)制提供了思路。有研究對(duì)參與EMs 發(fā)生、發(fā)展的傳導(dǎo)通路和因子進(jìn)行了預(yù)測(cè)，但它們之間的關(guān)聯(lián)性還需進(jìn)一步研究確認(rèn)。此外，分子探針（如抗體和小分子抑制劑）的開(kāi)發(fā)將有助于破譯特定S100 蛋白的體內(nèi)功能，以及區(qū)分細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外S100 蛋白的作用，仍需通過(guò)大量基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步明確，對(duì)于探究精準(zhǔn)診斷和治療靶點(diǎn)也可能具有潛在應(yīng)用價(jià)值。