錢利民，張瑩瑩，冷佳蔚

(1.山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014；2.山東省食品藥品檢驗研究院，山東 濟南 250101)

幻肢痛(phantom limb pain，PLP)是指患者肢體被截除后，仍感覺到被截除的肢體所發(fā)生的疼痛，常與殘肢痛或幻肢感并存，現(xiàn)有資料表明50%～80%以上的截肢患者，均伴有程度不等的幻肢痛，嚴重影響患者的日常生活和工作[1-2]?；弥丛?jīng)被認為是一種精神及心理性疾病，而現(xiàn)在更多地認為是神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain)。截至目前，研究學者們還沒有足夠清楚地闡述其作用機理，普遍認為外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心理因素等均發(fā)揮著重要作用[3]?；弥吹闹委煼浅＠щy目前尚無特別有效的治療措施，多以阿片類鎮(zhèn)痛藥、三環(huán)類抗抑郁藥及抗驚厥藥等為主。但單獨用藥效果并不理想，常需聯(lián)合用藥[4]。本文對1例殘肢痛伴幻肢痛患者的治療方案運用循證藥學的思維進行分析討論，并對患者用藥進行分析，具體總結(jié)如下。

1 病例資料

患者，男，47歲，因“左上肢外傷截肢后伴疼痛4年”入院。

現(xiàn)病史：患者4年前因左上肢外傷，左手離斷，“斷肢再植手術(shù)”失敗，進行“截肢術(shù)”，術(shù)后1個月出現(xiàn)疼痛，于外院再次手術(shù)，左上肢自腋下部位截肢。具體手術(shù)方式不詳，術(shù)后仍存在疼痛：疼痛為陣發(fā)性，每小時發(fā)作1次，每次約1 min，脹痛，發(fā)緊感，口服泰勒寧每天5～7粒，加巴噴丁每天2.7 g，發(fā)作時感左手存在。門診行B超檢查示：左側(cè)肌間溝部位神經(jīng)瘤形成。門診以“殘肢痛、幻肢痛”收入院，患者自發(fā)病以來，飲食尚可，睡眠差，每天睡眠約3 h，大小便正常，體重無明顯變化。

入院診斷：殘肢痛；幻肢痛。

治療過程：患者入院NRS 6分，疼痛影響睡眠，入院后給予度洛西汀腸溶膠囊60 mg，po，qd，加巴噴丁膠囊 0.6 g，po，tid，卡馬西平片 0.2 g，po，tid，羥考酮緩釋片 10 mg，po，q12 h，甲鈷胺片0.5 mg potid，阿普唑侖片 0.8 mg，po，qn。入院后第2天疼痛NRS 8分，羥考酮緩釋片 增至20 mg，q12 h。入院后第3天行左側(cè)臂叢殘端神經(jīng)瘤射頻消融術(shù)，術(shù)后疼痛較為明顯，加用丁丙諾啡透皮貼 5 mg 外用st，吲哚美辛栓 100 mg，qn，st，塞來昔布膠囊 0.2 g,qd。入院后第4天，由于患者入院以來，血壓一直控制在140～171/80～110，加用纈沙坦膠囊降壓治療。第5天NRS 8分，加用曲馬多緩釋片 100 mg，st。入院后第7天考慮上次治療可，訴有頸部及腋下疼痛，較上次治療前緩解，但仍壓痛明顯，發(fā)脹及發(fā)緊感減輕，仍有幻肢痛。行痛點射頻熱凝毀損+左側(cè)C5神經(jīng)根阻滯+針刀松解術(shù)。治療后并減少加巴噴丁的用量，由0.6 g，po，tid減為0.5 g，po，tid。入院后第10天行左側(cè)C4橫突+左臂痛點AAS注射術(shù)，治療后并減少加巴噴丁的用量，由0.5 g，po，tid減為0.4 g，po，tid。入院第11天，患者左臂及頸部稍疼痛，幻肢痛仍存在，NRS4分較住院前減輕，加巴噴丁減量后未訴疼痛加重。12日出院，出院帶藥：加巴噴丁膠囊 0.4 g，po，tid(1盒48粒)；度洛西汀腸溶膠囊(欣百達)60 mg，po，qd(1盒14粒)；氟比洛芬凝膠貼膏 40 mg 外用(6貼)。

2 用藥分析及討論

2.1 卡馬西平用于幻肢痛是否合理？ 目前沒有幻肢痛的相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R，遵循或參考其他類型神經(jīng)病理性疼痛的指導(dǎo)原則。然而，考慮到疼痛的病因?qū)W和病理生理學各種異質(zhì)性，或許可能不完全適合PLP。因此，幻肢痛的藥物治療我們基于循證藥學方法進行分析討論。

根據(jù)《神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識》[5]，神經(jīng)病理性疼痛一線藥物有：(1)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(如普瑞巴林、加巴噴丁)；(2)抗抑郁藥：①三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林；②5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制藥：文拉法辛，度洛西??；(3)局部利多卡因：帶狀皰疹神經(jīng)痛一線用藥；(4)卡馬西平、奧卡西平：三叉神經(jīng)痛的一線用藥。二線治療藥物有：曲馬多、阿片類藥物及其他藥物(如美金剛、美西律以及某些抗癲癇藥等)。指南中未提出卡馬西平可用于除三叉神經(jīng)痛之外的其他神經(jīng)病理性疼痛。

查閱卡馬西平與幻肢痛的相關(guān)文獻顯示，目前所有的經(jīng)驗均是個案報道[6-7]，所用劑量范圍400～1 400 mg·d-1，血藥濃度水平8～12 μg·mL-1，缺少卡馬西平治療幻肢痛的雙盲對照研究。因此，在一篇幻肢痛藥物治療的綜述[7]中，將卡馬西平用于幻肢痛的文獻證據(jù)級別定為AE(anecdotal evidence from case reports)。所以，我們認為卡馬西平用于幻肢痛證據(jù)級別較低，卡馬西平用于幻肢痛不合理。

2.2 非甾體抗炎藥用于幻肢痛是否合理？ 傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥因用于減輕各類神經(jīng)病理性疼痛療效不佳且容易引起相關(guān)不良反應(yīng)，故很少用于神經(jīng)病理性疼痛的治療[8]。查閱非甾體抗炎藥與幻肢痛的相關(guān)文獻，沒有相關(guān)研究。然而，在一篇“截肢影響病人幻肢疼痛的因素:回顧性研究”[9]中提出：“麻醉類型和術(shù)后疼痛程度與幻肢疼痛的發(fā)生無關(guān)。目前的資料提示，非甾體抗炎藥和糖尿病患者術(shù)前疼痛不足會影響幻肢疼痛的發(fā)展。所以，非甾體抗炎藥用于治療幻肢痛沒有相關(guān)文獻依據(jù)，但截肢術(shù)中非甾體抗炎藥的使用可能會減少幻肢疼痛的發(fā)展。因此，該患者使用吲哚美辛栓、塞來昔布膠囊及氟比洛芬凝膠貼膏不合理。

2.3 潛在的藥物相互作用 由于幻肢痛的治療非常困難目前尚無特別有效的治療措施，因此給予患者多種不同作用機制的藥物，包括鈣離子通道調(diào)節(jié)劑加巴噴丁；5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制藥度洛西??；抗驚厥藥卡馬西平；非甾體抗炎藥吲哚美辛栓、塞來昔布膠囊及氟比洛芬凝膠貼膏；阿片類藥物羥考酮緩釋片、丁丙諾啡透皮貼及曲馬多。

曲馬多為阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，還可以用于抑制神經(jīng)元對去甲腎上腺素的再攝取并促進5-羥色胺的釋放。臨床上含5 -羥色胺的抗抑郁藥與曲馬多同時使用都可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的藥物相互作用。所以，患者長期醫(yī)囑中使用的度洛西汀和曲馬多可能會發(fā)生5-羥色胺綜合征。5-羥色胺綜合征為服用5-羥色胺能藥物(如氯丙咪嗪、氟西汀、5-羥色胺酸等)或合用5-羥色胺能藥物和單胺氧化酶抑制劑而引起的一組癥狀群[10]。為一種自主神經(jīng)機能亢進、精神狀態(tài)改變和神經(jīng)肌肉異常的臨床三聯(lián)征，但并非所有患者都存在這三種表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，所有的可導(dǎo)致中樞5-HT能神經(jīng)傳遞增加的藥物或聯(lián)合用藥均有引起5-HT綜合征的潛在風險。但是困難的是，一般臨床上輕微的癥狀可能很容易被忽略，而無意中加大藥物的劑量或聯(lián)合服用具有促5-羥色胺的藥物，則可能引起更嚴重的臨床不良反應(yīng)[11]。

通過查閱文獻，確實有度洛西汀和曲馬多同時使用發(fā)生5-HT綜合征的個案報道[12]。另外，我們還需關(guān)注的是二者合并使用多大劑量、多長時間可能會發(fā)生5-HT綜合征。在一篇“曲馬多引起的5-HT綜合征”的綜述[13]中，提到了所有曲馬多與抗抑郁藥聯(lián)合使用發(fā)生5-HT綜合征，曲馬多劑量50～400 mg·d-1不等，事件發(fā)生的時間曲馬多使用后12 h～4周后不等，個體差異顯著，這也提醒我們對這一診斷保持警惕的重要性。因此，該患者長期使用度洛西汀，即使偶爾使用一次曲馬多也應(yīng)關(guān)注5-HT綜合征的發(fā)生，以免引起更嚴重的不良反應(yīng)。

3 總結(jié)

該患者為殘肢痛伴幻肢痛，給予多種不同作用機制的藥物：鈣離子通道調(diào)節(jié)劑加巴噴??；5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制藥度洛西??；抗驚厥藥卡馬西平；非甾體抗炎藥吲哚美辛栓、塞來昔布膠囊及氟比洛芬凝膠貼膏；阿片類藥物羥考酮緩釋片、丁丙諾啡透皮貼及曲馬多，同時先后進行微創(chuàng)治療或神經(jīng)調(diào)控治療：左側(cè)臂叢殘端神經(jīng)瘤射頻消融術(shù)、痛點射頻熱凝毀損+左側(cè)C5神經(jīng)根阻滯+針刀松解術(shù)、左側(cè)C4橫突+左臂痛點AAS注射術(shù)，出院時疼痛較住院前減輕，NRS 6-4分。

通過運用循證藥學的思維對該患者用藥進行分析討論，發(fā)現(xiàn)存在問題主要有：①卡馬西平用于治療幻肢痛所有的經(jīng)驗均是個案報道，且劑量范圍較大，循證證據(jù)級別較低；②因減輕各類神經(jīng)病理性疼痛療效不佳且容易引起相關(guān)不良反應(yīng)不推薦傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥用于幻肢痛；③所有含5-羥色胺的抗抑郁藥與曲馬多同時使用都可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的藥物相互作用，患者的表現(xiàn)個體差異顯著，應(yīng)警惕其發(fā)生。只有通過對疑難病例運用循證藥學的思維進行分析討論，總結(jié)出臨床不合理用藥產(chǎn)生的原因，加強與臨床醫(yī)師的溝通，總結(jié)經(jīng)驗，才能為將來減輕患者用藥風險及提高藥學服務(wù)質(zhì)量打下良好的基礎(chǔ)。