張岡毅 李紹清 鄧素貞 張國明 潘家煒 梁小青

急性缺血性腦卒中是一種臨床常見病，多見于中老年人群，主要是由于腦動脈閉塞所致，具有疾病急驟，病情發(fā)展迅速，致死率、致殘率高等特點[1]。急性缺血性腦卒中患者腦組織血管阻力指數(shù)（RI）及搏動指數(shù)（PI）明顯增高，血液流速明顯降低，嚴重影響了患者神經(jīng)功能，具體表現(xiàn)為惡心、嘔吐、眩暈，部分病情嚴重的患者甚至?xí)l(fā)生昏迷[2]。重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓是常用的治療方法，可將血液中的纖維凝塊徹底破壞，提高閉塞血管再通率。但溶栓后卒中患者的神經(jīng)缺損依然嚴重，依達拉奉屬于腦神經(jīng)保護劑，具有強大的抗氧化、清除自由基作用，可有效抑制白三烯產(chǎn)生，降低羥基自由基濃度，保護內(nèi)皮細胞[3]。因此，本研究旨在探討rt-PA溶栓聯(lián)合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析選取廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院2017年2月-2019年2月收治的80例急性缺血性腦卒中患者，診斷標準：符合文獻[4]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性缺血性腦卒中的診斷標準，且經(jīng)MRI及CT確診。納入標準：（1）年齡在18周歲以上；（2）腎、肺、心、肝功能健全；（3）發(fā)病時間均在3 h之內(nèi)。排除標準：（1）顱內(nèi)出血或既往存在顱內(nèi)出血病史；（2）入組前3個月內(nèi)存在卒中史、嚴重頭顱外傷史；（3）合并巨大顱內(nèi)動脈瘤、顱內(nèi)腫瘤；（4）MRI、CT檢查存在大面積梗死，梗死面積>1/3大腦半球；（5）入組前3個月內(nèi)行顱內(nèi)、椎管內(nèi)手術(shù)；（6）活動性內(nèi)臟出血、主動脈弓夾層；（7）入組前1周內(nèi)在不易壓迫止血部位進行動脈穿刺；（8）收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg，血糖在2.8 mmol/L以下或22.22 mmol/L以上；（9）急性出血傾向；（10）24 h內(nèi)接受過低分子肝素治療或48 h內(nèi)服用過Ⅹa因子抑制劑、凝血酶抑制劑；（11）口服抗凝劑，凝血酶原時間（PT）在15 s以上或國際標準化比值（INR）在1.7以上。根據(jù)治療方法將患者分為對照組（40例）、觀察組（40例）。觀察組，女16例，男24例；年齡30～80歲，平均（55.52±4.47）歲；發(fā)病時間1～3 h，平均（2.05±0.14）h；體重46～80 kg，平均（63.52±5.14）kg；合并癥：心房顫動、高血壓、糖尿病分別12、18、10例。對照組，女18例，男22例；年齡32～79歲，平均（55.58±4.41）歲；發(fā)病時間 1～3 h，平均（2.04±0.12）h；體重47～79 kg，平均（63.47±5.11）kg；合并癥：心房顫動、高血壓、糖尿病分別13、17、10例。兩組一般資料（性別、年齡、合并癥、發(fā)病時間、體重等）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），有可比性?；颊呒覍賹Υ舜窝芯恐?，并在知情同意書上簽字。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 方法

所有患者入院之后均接受清除自由基、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、腦保護劑等基礎(chǔ)治療。

對照組采用rt-PA溶栓治療。阿替普酶（德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，注冊證號S20160055）使用劑量為0.9 mg/kg，于1 min靜脈推注10%阿替普酶，剩余90%劑量于1 h內(nèi)靜脈滴注完成，溶栓后24 h內(nèi)復(fù)查CT或MRI，提示無腦出血后予以口服阿司匹林（德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字 J20171021），200 mg/次，1次 /d，加氯吡格雷（賽諾菲制藥有限公司；國藥準字H20056410）75 mg/次，1次/d，連服14 d。

觀察組采用rt-PA溶栓+依達拉奉治療。在對照組給藥基礎(chǔ)上靜脈滴注依達拉奉（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20050280）30 mg/次，2次/d，連續(xù)14 d。

1.3 觀察指標及評價標準

連續(xù)治療2周后，對比兩組臨床療效、血流動力學(xué)、神經(jīng)功能及出血事件發(fā)生率。（1）臨床療效：依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分評定。①顯效，NIHSS減分率在90%以上。②有效，NIHSS減分率在50%～89%。③無效，NIHSS減分率在49%及以下?？傆行蕿轱@效率與有效率之和[5]。（2）血流動力學(xué)：統(tǒng)計所有患者治療前、治療2周后RI、血流最大峰值流速（Vs）及平均流速（Vm），采用彩色多普勒超聲診斷儀（深圳德力凱生物醫(yī)療電子股份有限公司；型號：德力凱EMS-9PB）檢測。（3）神經(jīng)功能評估：分別于治療前和治療2周后采用NIHSS評估患者神經(jīng)功能缺損程度，總分0～42分，評分越高神經(jīng)功能缺損越嚴重；同時采集患者治療前和治療2周后空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫法測定基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）水平，檢測試劑均購自美國R&D公司。（4）出血事件發(fā)生率：統(tǒng)計兩組患者腦部癥狀性出血、腦實質(zhì)出血、出血性梗死發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)錄入2016 Excel中進行整理，采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

治療2周后，觀察組臨床總有效率（95.00%）顯著高于對照組（72.50%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表 1。

2.2 兩組血流動力學(xué)指標對比

兩組治療前RI、Vs、Vm對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療2周后RI顯著比對照組低，Vs、Vm顯著比對照組快（P<0.05）；兩組治療2周后RI均顯著比治療前低，Vs、Vm均顯著比治療前快，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組血流動力學(xué)指標對比（±s）

表2 兩組血流動力學(xué)指標對比（±s）

組別 RI Vs（cm/s）Vm（cm/s）治療前 治療2周后 t值 P值 治療前 治療2周后 t值 P值 治療前 治療2周后 t值 P值觀察組（n=40） 0.79±0.08 0.60±0.04 13.435 0.000 38.26±2.62 48.92±3.99 14.124 0.000 28.12±1.62 38.62±3.66 16.592 0.000對照組（n=40） 0.80±0.06 0.71±0.06 6.708 0.000 38.28±2.59 42.15±3.05 6.117 0.000 28.14±1.59 32.10±2.05 9.751 0.000 t值 0.632 9.648 0.034 8.526 0.056 9.769 P值 0.529 0.000 0.973 0.000 0.956 0.000

2.3 兩組神經(jīng)功能對比

治療2周后，兩組血清MMP-9、GFAP水平及NIHSS評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后，觀察組MMP-9、GFAP水平及NIHSS評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表 3。

表3 兩組血清MMP-9、GFAP及NIHSS評分對比（±s）

表3 兩組血清MMP-9、GFAP及NIHSS評分對比（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

治療前 治療2周后 治療前 治療2周后 治療前 治療2周后觀察組（n=40） 137.69±20.35 67.10±10.30* 11.32±2.13 1.24±0.34* 13.25±3.46 3.10±0.72*對照組（n=40） 135.28±21.05 92.34±11.52* 11.34±2.25 7.86±1.53* 13.43±3.84 9.04±2.13*t值 0.619 5.168 0.081 6.138 0.975 5.338 P值 0.241 <0.001 0.569 <0.001 0.517 0.016組別 MMP-9（μg/L）GFAP（ng/L）NIHSS（分）

2.4 兩組出血事件發(fā)生率對比

觀察組（7.50%）與對照組（10.00%）出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組出血事件發(fā)生率對比[例（%）]

3 討論

近年來，在人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)不斷變化之下，腦卒中的發(fā)病率明顯升高，且發(fā)病人群有年輕化趨勢[6]。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。腦組織損傷、腦缺血、腦動脈梗阻及斑塊形成等均會引發(fā)急性缺血性腦卒中，一般在夜間發(fā)作，臨床癥狀以突發(fā)眩暈、復(fù)視、雙眼黑蒙等為主，同時伴有感覺障礙、無力、肢體麻木等癥狀，具有較高的致殘率[7]。及早恢復(fù)腦卒中患者腦部血流供應(yīng)是目前治療急性缺血性腦卒中的主要原則[8]。目前臨床治療急性缺血性腦卒中的方法較多，常規(guī)治療以清除自由基、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、腦保護劑等為主，整體治療效果較差，無法有效控制病情進展，致殘率仍舊居高不下，給家庭及社會帶來沉重負擔。

本研究對急性缺血性腦卒中患者予以rt-PA溶栓+依達拉奉治療，目的是全面評估rt-PA溶栓+依達拉奉聯(lián)合治療方案治療的有效性，研究結(jié)果顯示：治療2周后臨床總有效率觀察組（95.00%）顯著高于對照組的72.50%（P<0.05）；同時，兩組治療前RI、Vs、Vm組間對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療2周后RI顯著比對照組低，Vs、Vm顯著比對照組快（P<0.05）；兩組治療2周后RI均顯著比治療前低，Vs、Vm均顯著比治療前快（P<0.05）。可知rt-PA溶栓+依達拉奉對急性缺血性腦卒中的治療效果顯著，可促進腦部血流供應(yīng)恢復(fù)。筆者分析：rt-PA是一種特殊的糖蛋白，可以激活纖溶酶，增強rt-PA纖維脂蛋白活性，靜脈注入之后，可于循環(huán)系統(tǒng)中結(jié)合纖維蛋白，結(jié)合之后rt-PA被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血管中血栓，提高血管再通率，最大限度恢復(fù)缺血區(qū)域的血流供應(yīng)，減輕腦組織受損程度，防止出現(xiàn)不可逆的損傷[9-10]。依達拉奉可刺激前列腺素、白三烯生成，降低羥基自由基濃度，發(fā)揮抗腦水腫、保護內(nèi)皮細胞的功效，同時可以增加腦組織血流量，改善腦循環(huán)、腦代謝，緩解患者臨床癥狀[11-12]。rt-PA溶栓治療基礎(chǔ)上予以依達拉奉治療，協(xié)同作用，優(yōu)勢互補，可在短期內(nèi)有效減輕急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能受損情況，促進惡心、嘔吐、眩暈等癥狀消退。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，治療2周后兩組血清MMP-9、GFAP及NIHSS評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療后，觀察組MMP-9、GFAP及NIHSS評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示rt-PA溶栓聯(lián)合依達拉奉治療可有效改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能，與孫麗等[13]研究結(jié)果一致。筆者分析：腦缺血后引起再灌注損傷、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)激活，導(dǎo)致MMP-9過表達，而MMP-9可導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)破壞，加重缺血區(qū)域腦神經(jīng)損傷；而GFAP是星形膠質(zhì)細胞骨架結(jié)構(gòu)的重要部分，缺血再灌注損傷時星形膠質(zhì)細胞應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致GFAP大量釋放[14-15]?？芍狹MP-9、GFAP與腦卒中患者神經(jīng)功能密切相關(guān)。依達拉奉具有較強的抗氧化、清除自由基功能，可有效抑制腦缺血后氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制中樞神經(jīng)細胞和腦血管內(nèi)皮損傷，起到腦神經(jīng)保護作用，從而下調(diào)循環(huán)中MMP-9、GFAP水平，減輕患者神經(jīng)功能缺損。

綜上所述，對急性腦卒中患者予以rt-PA溶栓聯(lián)合依達拉奉治療，可有效減輕患者神經(jīng)功能受損情況，改善血流動力學(xué)指標，極大地改善了患者預(yù)后，具有較高的臨床應(yīng)用價值。