胡孟堯，張常偉，蔡雪姣，姚曉平

(南通市第一人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 南通 226000)

老年人是骨科疾病的高發(fā)人群，且通常需要手術(shù)治療，但老年人機(jī)體機(jī)能減退，基礎(chǔ)疾病較多，手術(shù)耐受性降低，對(duì)手術(shù)安全與麻醉效果要求較高。研究顯示，全身麻醉骨科手術(shù)老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率為15.3%～51.0%[1-2]。術(shù)后譫妄會(huì)延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加治療費(fèi)用，并影響患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能，降低患者生活質(zhì)量[3]。右美托咪定具有抑制炎癥反應(yīng)、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，手術(shù)中應(yīng)用右美托咪定可降低患者術(shù)后譫妄發(fā)生率，且具有較高的安全性[4]。奧氮平是治療譫妄的常用藥物，但單獨(dú)使用劑量較大，患者易出現(xiàn)嗜睡、食欲增加等不良反應(yīng)[5]。本研究旨在探討右美托咪定聯(lián)合小劑量奧氮平對(duì)骨科全身麻醉老年患者術(shù)后譫妄的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年9月至2020年2月于南通市第一人民醫(yī)院接受全身麻醉下骨科手術(shù)的老年患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲，行擇期骨科手術(shù)；(2)美國(guó)麻醉學(xué)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；(3)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)分≥23分；(4)患者及家屬自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月接受過(guò)抗抑郁、鎮(zhèn)靜治療；(2)合并精神性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及意識(shí)障礙；(3)有嚴(yán)重的肝腎功能障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)肌肉疾?。?4)術(shù)中預(yù)計(jì)失血量超過(guò)300 mL。本研究共納入全身麻醉下行骨科手術(shù)患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組：男25例，女15例；年齡62～93(73.51±7.20)歲，手術(shù)時(shí)間50～78(66.31±4.51)min；手術(shù)類型：下肢骨折手術(shù)14例，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)12例，腰椎椎間融合術(shù)9例，髖部骨折手術(shù)5例。觀察組：男23例，女17例；年齡60～94(72.95±7.13)歲，手術(shù)時(shí)間51～85(68.25±4.93)min；手術(shù)類型：下肢骨折手術(shù)15例，膝關(guān)節(jié)置換術(shù)13例，腰椎椎間融合術(shù)8例，髖部骨折手術(shù)4例。2組患者的性別、年齡、手術(shù)時(shí)間及手術(shù)類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員審批后實(shí)施。

1.2 麻醉方法與藥物應(yīng)用所有患者入手術(shù)室后予以吸氧、開放靜脈通路，術(shù)中行心率、血壓等生命體征監(jiān)測(cè)，采用維庫(kù)溴銨(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991172)0.1 mg·kg-1、芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022076)4 μg·kg-1、丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010368)1.5 mg·kg-1全身麻醉方案。2組患者入手術(shù)室后均給予右美托咪定(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163388)1 μg·kg-1(用生理鹽水稀釋為4 mg·L-1)，靜脈滴注，滴注速度為1 μg·kg-1·h-1，10 min后滴注速度調(diào)整為0.2～0.4 μg·kg-1·h-1，持續(xù)靜脈滴注，直至Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜評(píng)分為0分時(shí)停用。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者清醒后給予奧氮平片(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183500)2.5 mg，每日1次，持續(xù)應(yīng)用1周。

1.3 觀察指標(biāo)(1)譫妄發(fā)生情況：觀察2組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間。(2)認(rèn)知功能：采用MMSE評(píng)估患者術(shù)前24 h及術(shù)后24、48、72 h認(rèn)知功能，MMSE總分0～30分，患者評(píng)分越高，認(rèn)知功能越好。(3)血清神經(jīng)遞質(zhì)水平：采集患者術(shù)前及術(shù)后24 h空腹肘靜脈血液3 mL，1 500 r·min-1離心10 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清中5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Elabscience公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

2 結(jié)果

2.1 2組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率及持續(xù)時(shí)間比較觀察組和對(duì)照組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率分別為 5.00%(2/40)、27.50%(11/40)，譫妄持續(xù)時(shí)間分別為(4.12±0.65)、(4.51±0.72)d；觀察組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.440，P<0.05)；2組患者譫妄持續(xù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.953，P>0.05)。

2.2 2組患者認(rèn)知功能比較結(jié)果見(jiàn)表1。術(shù)前2組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者術(shù)后24、48、72 h時(shí)MMSE評(píng)分顯著低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者術(shù)后24 h時(shí)MMSE評(píng)分顯著低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者術(shù)后48、72 h時(shí)MMSE評(píng)分與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后24、48、72 h，觀察組患者M(jìn)MSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分比較

2.3 2組患者血清5-HT和DA水平比較結(jié)果見(jiàn)表2。術(shù)前2組患者血清5-HT、DA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者術(shù)后24 h時(shí)血清5-HT、DA水平顯著低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后24 h，觀察組患者血清5-HT、DA水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者血清5-HT和DA水平比較

3 討論

譫妄是急性暫時(shí)性腦功能異常，通常于術(shù)后數(shù)小時(shí)和數(shù)日內(nèi)發(fā)生，多見(jiàn)于老年人，患者常表現(xiàn)為注意力障礙、認(rèn)知功能降低等。手術(shù)、麻醉等多種因素可誘發(fā)譫妄。研究顯示，術(shù)后譫妄發(fā)生率與患者的年齡呈顯著正相關(guān)，并可能增加患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[6]。譫妄的發(fā)生是導(dǎo)致手術(shù)患者短期病死率升高的高風(fēng)險(xiǎn)因素，譫妄每持續(xù)48 h可使病死率增加約11%[7]。因此，積極防治術(shù)后患者譫妄的發(fā)生對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

目前，藥物干預(yù)是預(yù)防手術(shù)患者術(shù)后譫妄的重要措施，右美托咪定是預(yù)防術(shù)后譫妄的常用藥物。右美托咪定為α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，可通過(guò)抑制γ-氨基丁酸受體活化、增強(qiáng)膽堿能受體活性而維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定，并對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，從而降低術(shù)后譫妄發(fā)生率[8-9]。丙泊酚用量是患者術(shù)后譫妄的高風(fēng)險(xiǎn)因素，右美托咪定可通過(guò)減少丙泊酚的用量而降低術(shù)后譫妄發(fā)生率[10]。有研究顯示，麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射右美托咪定0.5 μg·kg-1，并以0.4 μg·kg-1·h-1維持靜脈滴注至術(shù)前30 min 可顯著降低老年髖部骨折手術(shù)患者的術(shù)后譫妄發(fā)生率[11]。但是，單一的藥物干預(yù)預(yù)防譫妄的效果仍不理想，因此，探尋綜合治療措施來(lái)預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。奧氮平為新型抗精神病藥物，可通過(guò)拮抗5-HT受體、膽堿能受體和多巴胺受體等多種途徑控制譫妄癥狀。有研究顯示，奧氮平預(yù)防性應(yīng)用能改善患者術(shù)后認(rèn)知功能，降低術(shù)后譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-13]，但通常其使用劑量較大，患者易產(chǎn)生嗜睡、意識(shí)不清、昏迷等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后譫妄發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示右美托咪定聯(lián)合小劑量奧氮平可以顯著降低骨科老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率；但2組患者譫妄持續(xù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示右美托咪定聯(lián)合小劑量奧氮平可能對(duì)術(shù)后譫妄有較好的預(yù)防效果，但仍無(wú)法逆轉(zhuǎn)譫妄癥狀，其具體原因仍需進(jìn)一步研究。譫妄的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，較多學(xué)者傾向于神經(jīng)遞質(zhì)變化學(xué)說(shuō)，認(rèn)為多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)功能增強(qiáng)與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)功能減退是譫妄發(fā)病的重要機(jī)制。5-HT、DA為參與精神情緒活動(dòng)的關(guān)鍵中樞神經(jīng)遞質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，譫妄患者常表現(xiàn)出多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性和5-HT1A受體基因多態(tài)性[14]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后24、48、72 h，觀察組患者M(jìn)MSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組；術(shù)后24 h，觀察組患者血清5-HT、DA水平顯著低于對(duì)照組；提示右美托咪定聯(lián)合小劑量奧氮平可以顯著改善骨科老年患者術(shù)后的認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與降低神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA水平有關(guān)。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合小劑量奧氮平可以顯著降低骨科全身麻醉老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率，改善患者術(shù)后認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與抑制神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA分泌有關(guān)。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，右美托咪定聯(lián)合小劑量奧氮平對(duì)手術(shù)患者術(shù)后譫妄的預(yù)防效果及其具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。