左 睿，王政杰，翁 宇，劉 雙，許 璐

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

60歲以上人群中，帕金森病(Parkinson disease，PD)患病率為1%～2%，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、僵直及運(yùn)動(dòng)緩慢等。隨人口老齡化加劇，早期準(zhǔn)確診斷PD的重要性愈加凸顯[1]。目前診斷PD主要依靠臨床表現(xiàn)及體格檢查，而非典型帕金森綜合征(atypical Parkinson syndrome，APS)與PD癥狀相似[2]。病理生理學(xué)上，PD的主要特征為紋狀體多巴胺能神經(jīng)及心臟交感神經(jīng)末梢攝取減少[3]。123I-間碘芐胍(123I-metaiodobenzylguanidine，123I-MIBG)及N-氟丙基-2b-甲酯基-3b-(4-123I-碘苯基)降托烷[N-vfluoro-propyl-2b-carbomethoxy-3b-(4-123I-iodophenyl)nortropane，123I-FP-CIT]SPECT/CT顯像可無創(chuàng)評(píng)估中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)功能的完整性[4-5]。本研究采用薈萃分析方法綜合評(píng)估123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT顯像鑒別診斷PD與APS的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 由2名研究者獨(dú)立篩選檢索2000年1月—2020年10月PubMed、EMbase、Ovid EBMR、Cochrane Library及中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為“Parkinson disease”“Parkinsonism”“123I-FP-CIT”“dopamine transporter”“123I-MIBG”“SPECT”“single-photon emission computed tomography”“myocardial scintigraphy”；中文檢索詞為“帕金森病”“帕金森綜合征”“123I-FP-CIT”“多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體”“123I-MIBG”“SPECT”“單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像”“心肌顯像”；存在爭議時(shí)，第3名研究者加入討論，并最終達(dá)成一致。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①以123I-FP-CIT和/或123I-MIBG SPECT/CT顯像鑒別診斷PD價(jià)值的文獻(xiàn)；②可直接或間接提取四格表數(shù)據(jù)，包括真陽性(true positive，TP)、假陽性(false positive，F(xiàn)P)、假陰性(false negative，F(xiàn)N)及真陰性(true negative，TN)；③以臨床診斷為金標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①信件、綜述、評(píng)論性文章、Meta分析、個(gè)案報(bào)道、指南、會(huì)議類文獻(xiàn)及動(dòng)物研究或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②無法獲取全文；③檢測數(shù)據(jù)錯(cuò)誤。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 主要提取篇名、第一作者、國籍、發(fā)表年份、納入病例數(shù)、研究類型、診斷標(biāo)準(zhǔn)、圖像判讀方式、診斷截?cái)嘀?、TP、FP、TN及FN等。2名研究者基于Review Manage 5.4軟件以診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量[6]，共包括4個(gè)部分(11條)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估項(xiàng)目，為“是”則1分，為“否”及“不清楚”均不計(jì)分；計(jì)算每篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分，以QUADAS-2總評(píng)分>7分為納入文獻(xiàn)質(zhì)量高；有分歧時(shí)提請(qǐng)第3名研究者評(píng)判。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 16.0和Metadisc 1.4統(tǒng)計(jì)分析軟件。以Spearman相關(guān)系數(shù)判斷123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT顯像鑒別診斷PD與APS的敏感度對(duì)數(shù)和(1-特異度)對(duì)數(shù)有無閾值效應(yīng)：r>0.6為存在閾值效應(yīng)，r≤0.6為不存在；計(jì)算I2值，評(píng)價(jià)非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性：I2>50%提示中高度異質(zhì)性，I2≤50%提示異質(zhì)性較低或不明顯[7]。根據(jù)顯像結(jié)果將123I-MIBG SPECT/CT分為早期亞組及延遲亞組，評(píng)價(jià)亞組間異質(zhì)性。存在閾值效應(yīng)或異質(zhì)性較高時(shí)，選用雙變量混合效應(yīng)模型，以保留原有數(shù)據(jù)的二維特性，即敏感度及特異度；否則采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。

以逐篇文獻(xiàn)排除法行敏感性分析。根據(jù)研究類型(前瞻性/回顧性)、圖像判讀方式(定性分析/半定量分析)、樣本量(PD<50/≥50)、發(fā)表年份(2000年—2010年/2011年—2020年)、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分(分?jǐn)?shù)<7/≥7)、診斷標(biāo)準(zhǔn)(英國帕金森協(xié)會(huì)腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn)/非英國帕金森協(xié)會(huì)腦庫診斷標(biāo)準(zhǔn))及國家(日本/非日本)行Meta回歸，以探究異質(zhì)性來源。分別計(jì)算123I-FP-CIT、123I-MIBG SPECT/CT及123I-MIBG早期、延遲顯像鑒別診斷的合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比及其95%置信區(qū)間；繪制綜合受試者工作特征(summary receiver operator characteristic，SROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)，比較各顯像鑒別診斷效能的差異。繪制Deek漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，P>0.05提示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢得出908篇文獻(xiàn)，經(jīng)排除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目及摘要并剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等，剩余94篇文獻(xiàn)。閱讀全文后，最終獲得20篇文獻(xiàn)[2,4,5,8-24]，其中1篇中文文獻(xiàn)[24]、19篇英文文獻(xiàn)[2,4,5,8-23]，16篇回顧性[2,4,5,8,10-16,19-22,24]和4篇前瞻性研究[9,17-18,23]，共1 471例患者，包括1 106例PD及365例APS；6篇[4,8,10,13,18,22]為123I-FP-CIT顯像、8篇[9,11-12,14,15-16,23-24]為123I-MIBG SPECT/CT顯像鑒別診斷PD與APS的研究，6篇[2,5,17,19-21]同時(shí)包含2種顯像。以QUADAS-2對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，平均得分為(8.0±1.3)分，提示納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高。文獻(xiàn)基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 20篇123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT顯像鑒別診斷PD與APS文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)分

2.2 Meta分析

2.2.1 閾值效應(yīng)及異質(zhì)性分析123I-MIBG SPECT/CT顯像鑒別診斷PD與APS無明顯閾值效應(yīng)(r=0.58，P<0.05)，而123I-FP-CIT SPECT/CT存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性(r=0.89，P<0.01)；二者鑒別診斷均存在非閾值效應(yīng)引起的中高度異質(zhì)性(敏感度：I2=59.86%、75.81%；特異度：I2=82.00%、87.63%)，故以雙變量混合效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。123I-MIBG SPECT/CT早期亞組及延遲亞組均有較高異質(zhì)性(敏感度：I2=69.66%、55.81%；特異度：I2=81.89%、79.52%)，故均選用雙變量混合效應(yīng)模型。

2.2.2 合并效應(yīng)量分析123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT顯像鑒別診斷PD與APS的合并敏感度分別為0.82[95%CI(0.76，0.86)]及0.90[95%CI(0.84，0.94)]，合并特異度分別為0.84[95%CI(0.68，0.93)]及0.27[95%CI(0.12，0.50)]，陽性似然比分別為5.30[95%CI(2.50，11.30)]及1.20[95%CI(1.00，1.50)]，陰性似然比分別為0.22[95%CI(0.17，0.28)]及0.37[95%CI(0.23，0.60)]，診斷比值比分別為24.00[95%CI(11.00，55.00)]及3.00[95%CI(2.00，6.00)]，SROC的AUC分別為0.87及0.81，見圖1、2。

亞組分析顯示，123I-MIBG SPECT/CT早期及延遲顯像鑒別診斷PD與APS的合并敏感度分別為0.74[95%CI(0.63，0.82)]及0.82[95%CI(0.77，0.87)]，合并特異度分別為0.94[95%CI(0.78，0.98)]及0.79[95%CI(0.61，0.90)]，陽性似然比分別為11.80[95%CI(3.10，45.70)]及4.00[95%CI(2.00，7.70)]，陰性似然比分別為0.28[95%CI(0.20，0.39)]及0.22[95%CI(0.18，0.28)]，診斷比值比分別為42.00[95%CI(10.00，174.00)]及18.00[95%CI(9.00，36.00)]，SROC的AUC均為0.86，見圖3、4。

2.2.3 敏感性分析及Meta回歸分析 敏感性分析顯示，排除任意單項(xiàng)研究均未對(duì)合并結(jié)果產(chǎn)生明顯影響，故對(duì)納入研究行Meta回歸分析，發(fā)現(xiàn)研究類型、圖像判讀方式及樣本量等因素均非造成研究間異質(zhì)性的原因(P均>0.05)。

2.2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) Deek漏斗圖顯示123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT顯像鑒別診斷PD與APS均存在發(fā)表偏倚(P=0.04、0.03)，見圖5。

3 討論

現(xiàn)有多種影像學(xué)技術(shù)均有助于診斷及鑒別PD，其中123I-MIBG及123I-FP-CIT SPECT/CT顯像備受關(guān)注，前者被德國及美國神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì)等指南推薦使用[25]，后者則已在英國獲得臨床使用許可[26]。本研究發(fā)現(xiàn)123I-FP-CIT SPECT/CT鑒別PD與APS敏感度較高而特異度較低，作用有限。FILIPPI等[13]以123I-FP-CIT顯像鑒別診斷PD，特異度達(dá)0.93，明顯高于其他研究，可能與該研究僅納入PD及PSP患者、且疾病均處于病程后期有關(guān)，同病程PSP多巴胺能系統(tǒng)損傷、臨床癥狀較PD患者更為嚴(yán)重[27]。病程后期不同疾患差異趨向明顯，使依靠臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷的可靠性上升，但因缺少病理學(xué)支持，仍存在誤診可能。

經(jīng)合并分析，123I-MIBG SPECT/CT鑒別PD與APS的敏感度和特異度分別為0.82及0.84，鑒別診斷價(jià)值良好。相比PD，APS患者心肌交感神經(jīng)功能多相對(duì)正常[19]，故MIBG攝取顯著高于PD；但部分APS患者M(jìn)IBG攝取低于正常人，可致誤診。此外，心肌123I-MIBG攝取隨年齡增加而顯著降低，故年齡亦為可能導(dǎo)致123I-MIBG顯像出現(xiàn)假陽性的因素[19,28]。123I-MIBG 2亞組間，早期顯像鑒別診斷PD的特異度高于、敏感度則稍低于延遲顯像。心肌123I-MIBG早期攝取反映突觸前交感神經(jīng)系統(tǒng)的完整性和分布，延遲攝取反映功能性狀態(tài)或交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的清除能力[12]。綜合評(píng)估結(jié)果表明，相比APS，PD神經(jīng)系統(tǒng)儲(chǔ)備能力稍低而清除能力較高，故高敏感度的123I-MIBG延遲顯像有助于診斷PD，較高特異度的早期顯像則更有利于鑒別診斷；而123I-FP-CIT SPECT/CT顯像同樣有助于診斷PD與分期，二者各具優(yōu)勢。

本研究的局限性：①納入病例均未經(jīng)病理證實(shí)，存在誤診可能；②文獻(xiàn)來源層面僅區(qū)分為日本/非日本，可能存在偏倚；③4篇前瞻性研究中，僅2篇包括兩種顯像，可能造成結(jié)果偏差。

綜上，123I-MIBG和123I-FP-CIT SPECT/CT顯像可互為補(bǔ)充，用于鑒別診斷PD與APS；123I-MIBG早期及延遲顯像鑒別效能均較高。