王思慧 楊薈璇 傅萍

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）為2次或2次以上的妊娠失?。?］，其下次妊娠的失敗率與3次流產(chǎn)后的失敗率相近［2］，臨床發(fā)病率約1%～5%［3］，嚴(yán)重?fù)p害已婚育齡婦女的生殖及心理健康。RSA的病因復(fù)雜多樣，其中血栓前狀態(tài)（prethrombolic state，PTS）引起的妊娠失敗逐漸受到廣泛關(guān)注。PTS又稱“易栓癥”，是指多種因素引起的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)，機(jī)體持續(xù)的高凝狀態(tài)而致血栓形成傾向［4］。RSA可歸屬于中醫(yī)的“滑胎”“數(shù)墮胎”“屢孕屢墮”的范疇，其中PTS所致的RSA與“滑胎”之血瘀證相似，多從“補(bǔ)腎活血”論治。本文旨在探討傅萍教授治療PTS相關(guān)RSA的臨床經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月至2019年12月在杭州市中醫(yī)院中醫(yī)婦科就診的具有RSA病史患者51例。根據(jù)治療方案的不同分為中藥組（24例）和中西藥組（27例）。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①已婚育齡期婦女，年齡20～45歲。②符合《婦產(chǎn)科學(xué)》［1］以及《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》中RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往曾與同一性伴侶連續(xù)遭受2次或2次以上于妊娠28周前的胎兒（體重≤1,000 g）丟失。③以下任意一項(xiàng)檢查指標(biāo)異常升高：血小板聚集率、血漿D-二聚體、子宮動(dòng)脈血流指數(shù)。（4）自愿參加研究，能夠配合檢查及治療，簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①夫妻雙方存在染色體核型異常、生殖解剖結(jié)構(gòu)嚴(yán)重畸形、存在自身免疫疾病、抗磷脂抗體綜合征以及內(nèi)分泌功能異常者；②男方精液嚴(yán)重異常；③合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙，或有嚴(yán)重心理、精神疾病者；④存在低分子肝素針和/或阿司匹林片禁忌證者。中藥組，年齡（31.0±4.0）歲，既往不良妊娠次數(shù)為（2.22±0.52）次，<5次。中西藥組，年齡（31.52±4.62）歲，既往不良妊娠次數(shù)（2.41±0.79）次，<5次。兩組患者的年齡、既往不良妊娠次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 （1）中藥組：孕前使用自擬益腎毓麟方，以當(dāng)歸、川芎、熟地黃、枸杞子、菟絲子、覆盆子、黨參、黃芪、紫石英、巴戟天、紫河車、仙靈脾、丹參、香附等加減；孕后使用自擬安胎方，以桑寄生、苧麻根、阿膠珠、菟絲子、覆盆子、當(dāng)歸、白芍、太子參、黃芪、黃芩、甘草、白術(shù)、狗脊、旱蓮草等加減。（2）中西藥組：在中藥組治療方案的基礎(chǔ)上，孕前給予阿司匹林腸溶片（規(guī)格：25 mg，產(chǎn)商：山東魯抗辰欣藥業(yè)）50 mg口服，1次/天；孕后聯(lián)合依諾肝素鈉（商品名：克賽，規(guī)格：0.4 mL：4,000 Axa IU，產(chǎn)商：賽諾菲（中國(guó)）有限公司）4,000 IU皮下注射，1次/天。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療過(guò)程中，孕前每3個(gè)月、孕后每1～2周檢測(cè)花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）途徑誘導(dǎo)血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAgT）、血漿D-二聚體含量，患者黃體中期及孕后子宮動(dòng)脈的血流阻力指數(shù)（resistance index，RI）、搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）、收縮期峰值流速/舒張末期流速比值（S/D）以及孕早期的人絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）、孕酮（P）水平，血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能，中醫(yī)癥候積分（表1），是否有過(guò)敏、出血以及其他藥物不良反應(yīng)情況。

表1 中醫(yī)證候積分量表

1.4 療效判定 （1）妊娠結(jié)局：①妊娠成功：既往最長(zhǎng)孕周<12周流產(chǎn)者，本次孕周達(dá)到12周且超聲提示胎兒存活；既往最長(zhǎng)孕周≥12周流產(chǎn)者，本次孕周超過(guò)既往最長(zhǎng)孕周2周以上且胎兒存活。②妊娠失?。撼曁崾九咛ネＶ拱l(fā)育或無(wú)胎心，或再次自然流產(chǎn)。（2）中醫(yī)證候療效：①痊愈：治療后各癥狀消失，相關(guān)指標(biāo)均恢復(fù)正常，證候積分值減少≥95%。②顯效：治療后各癥狀明顯減輕，相關(guān)指標(biāo)大部分恢復(fù)正常，證候積分值減少≥70%且<95%。③有效：治療后各癥狀有所減輕，相關(guān)指標(biāo)小部分恢復(fù)正常，證候積分值減少≥30%且<70%。④無(wú)效：治療后各癥狀、相關(guān)指標(biāo)無(wú)減輕或有加重，證候積分值減少<30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表3 治療前后兩組患者的ADP誘導(dǎo)血小板聚集率比較［%，（±s）］

表3 治療前后兩組患者的ADP誘導(dǎo)血小板聚集率比較［%，（±s）］

注：與治療前組內(nèi)比較，*P<0.05

組別 n 治療前 治療后ADP（60 s） ADP（180 s） ADP（300 s） ADPmax ADP（60 s） ADP（180 s） ADP（300 s） ADPmax中藥組 24 54.5±7.8 77.9±7.1 81.6±5.0 82.3±4.4 47.0±8.2* 66.6±11.1* 70.7±12.0* 74.4±8.7*中西藥組 27 47.7±16.1 74.5±18.8 81.2±11.1 82.8±9.3 44.8±15.4 66.6±18.9 69.8±16.0* 73.2±13.7*

2.1 治療前后兩組的血小板聚集率的比較 見(jiàn)表2-3。

表2 治療前后兩組患者的AA誘導(dǎo)血小板聚集率比較［%，（±s）］

表2 治療前后兩組患者的AA誘導(dǎo)血小板聚集率比較［%，（±s）］

注：與治療前組內(nèi)比較，*P<0.05；與治療后中藥組比較，#P<0.05

組別 n 治療前 治療后AA（60 s） AA（180 s） AA（300 s） AAmax AA（60 s） AA（180 s） AA（300 s） AAmax中藥組 24 33.3±24.9 80.3±7.1 85.1±9.0 87.7±6.9 25.7±20.1 66.2±21.4* 70.8±23.0 73.6±21.5*中西藥組 27 31.7±24.9 75.8±23.2 85.0±9.1 87.1±7.9 11.8±9.7* 32.2±33.9*# 39.6±37.3*# 43.1±35.6*

2.2 治療前后兩組患者的血漿D-二聚體含量比較 治療后，中藥組的血漿D-二聚體含量與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-2.041，P=0.041）；中西藥組的血漿D-二聚體含量與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-1.989，P=0.047）。治療后兩組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-0.499，P=0.633）。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患者的血漿D-二聚體含量比較［mg/L，（±s）］

表4 治療前后兩組患者的血漿D-二聚體含量比較［mg/L，（±s）］

組別 n 治療前 治療后中藥組 24 0.54±0.37 0.34±0.18中西藥組 27 0.93±1.19 0.45±0.40

2.3 治療前后兩組患者的超聲子宮動(dòng)脈血流RI比較 中藥組有3例超聲檢查提示存在極端異常子宮動(dòng)脈血流情況，均為雙側(cè)舒張期血流缺失。中西藥組有5例超聲檢查提示存在異常子宮動(dòng)脈血流情況，2例為雙側(cè)舒張期血流缺失，1例為雙側(cè)舒張期血流反向，2例為一側(cè)舒張期血流缺失。兩組超聲子宮動(dòng)脈血流異常例數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前，兩組的左、右側(cè)子宮動(dòng)脈血流RI分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組的左、右側(cè)子宮動(dòng)脈血流RI與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組之間的左、右側(cè)子宮動(dòng)脈血流RI分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.212、P=0.833>0.05，t=-0.384、P=0.703）。見(jiàn)表5。

表5 治療前后兩組患者的超聲子宮動(dòng)脈血流RI比較

2.4 治療前后兩組患者的超聲子宮動(dòng)脈血流PI比較 治療前，兩組的左、右側(cè)子宮動(dòng)脈血流PI分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組的左、右側(cè)子宮動(dòng)脈血流PI與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組之間的左、右側(cè)子宮動(dòng)脈血流PI分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.084、P=0.933，t=-0.625，P=0.536）。見(jiàn)表6。

表6 治療前后兩組患者的超聲子宮動(dòng)脈血流PI比較（±s）

表6 治療前后兩組患者的超聲子宮動(dòng)脈血流PI比較（±s）

注：與治療前組內(nèi)比較，*P<0.05；與治療后中藥組比較，#P>0.05

組別 n治療前 治療后左側(cè)PI 右側(cè)PI 極端異常［n（%）］ 左側(cè)PI 右側(cè)PI 極端異常［n（%）］中藥組 24 2.3±0.4 2.6±0.5 3（12） 1.8±0.6* 1.8±0.6* 0（0）中西藥組 27 2.5±0.6 2.6±0.4 5（18.5） 1.8±0.6*# 1.9±0.6*# 0（0）

2.5 治療前后兩組患者超聲子宮動(dòng)脈的S/D值比較 治療前，兩組之間左、右側(cè)子宮動(dòng)脈的S/D值分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.625，P=0.113，t=0.835，P=0.409）。治療后，兩組之間左、右側(cè)子宮動(dòng)脈的S/D值分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.102、P=0.919，t=-0.331，P=0.742）。

表7 治療前后兩組患者超聲子宮動(dòng)脈的S/D值比較

2.6 兩組患者孕早期的血清HCG、E2、P水平比較 見(jiàn)表8。

表8 兩組患者孕早期的血清HCG、E2、P水平比較

2.7 治療前后兩組的中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組之間的中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.738，P=0.464）。治療后，兩組之間的中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.831，P=0.410）。見(jiàn)表9。

表9 治療前后兩組的中醫(yī)證候積分比較［分，（±s）］

表9 治療前后兩組的中醫(yī)證候積分比較［分，（±s）］

組別 n 治療前 治療后中藥組 24 4.75±1.60 1.57±0.30中西藥組 27 4.37±2.00 1.08±0.20

2.8 兩組患者孕后的保胎成功率比較 兩組之間的保胎成功率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表10。

表10 兩組患者保胎成功率

2.9 兩組的治療總有效率比較 治療后兩組的總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.241，P=0.623）。見(jiàn)表11。

表11 兩組的治療總有效率比較［n（%）］

2.10 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 中藥組僅1例出現(xiàn)功能異常，不良反應(yīng)發(fā)生率（4.2%）低于中西醫(yī)藥組（44.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.324，P=0.001）

表12 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

妊娠會(huì)改變女性體內(nèi)凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的正常平衡，建立新的動(dòng)態(tài)平衡機(jī)制［5］。血栓前狀態(tài)可表現(xiàn)為凝血功能異?？哼M(jìn)、血小板聚集異常、纖溶功能降低、血流異常改變等，當(dāng)累及人體各種血管時(shí)，子宮螺旋動(dòng)脈血流狀態(tài)會(huì)發(fā)生不良改變，引起絨毛血管或底蛻膜內(nèi)微小血栓的形成［6］，進(jìn)而造成絨毛梗塞及蛻膜血管纖維素樣壞死［7］，出現(xiàn)胎盤灌注不良，引起胚胎的缺血缺氧，最終發(fā)展為妊娠的丟失或胚胎的發(fā)育不良。近十年來(lái)，低分子肝素、阿司匹林治療部分婦產(chǎn)科并發(fā)癥取得了切實(shí)的臨床療效，對(duì)血栓前狀態(tài)相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療效果也得到認(rèn)同［8］。另外，抗凝藥物的臨床使用，若劑量掌握不當(dāng)可能導(dǎo)致胎兒畸形，長(zhǎng)期使用會(huì)增加患者出血、血小板減少、變態(tài)反應(yīng)及骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)肝損害等副作用［9］。

本研究中西藥組患者治療后AA途徑誘導(dǎo)的血小板聚集率較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。筆者發(fā)現(xiàn)，AA數(shù)值偏高為主的RSA患者使用阿司匹林聯(lián)合中藥比單純使用中藥具有更好的治療優(yōu)勢(shì)。單純中藥能夠抑制由AA、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，并且在治療ADP誘導(dǎo)的血小板聚集上更具優(yōu)勢(shì)。單純中藥與中藥聯(lián)合低分子肝素針都可以改善子宮動(dòng)脈血流指標(biāo)，改善子宮微循環(huán)，療效無(wú)明顯差異。另外，還發(fā)現(xiàn)兩組患者的血漿D-二聚體含量異常的發(fā)生率較低，認(rèn)為單純依據(jù)血漿D-二聚體含量作為血栓前狀態(tài)的臨床指標(biāo)是否會(huì)造成遺漏，應(yīng)結(jié)合血小板聚集率和子宮動(dòng)脈血流指數(shù)綜合判定更具臨床意義。中藥組與中西藥組在妊娠第6～10周的血清HCG水平隨孕周增加總體呈上升趨勢(shì)，且各孕周血清HCG水平均值與前1周比較，自第7周至第10周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。各孕周的血清E2水平均值與前1周比較，第7～10周的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且同一孕周組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。血清P水平在整個(gè)孕周呈波動(dòng)上升。中藥組與中西藥組的保胎成功率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。中藥組的2例保胎失敗患者，之后行絨毛染色體檢查為異常，提示單純中藥補(bǔ)腎活血安胎亦能達(dá)到中藥聯(lián)合低分子肝素針、阿司匹林片的治療效果。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)屬于“滑胎”，見(jiàn)其“屢孕屢墮”，甚則“應(yīng)期而墮”。傅萍教授治療腎虛血瘀證之滑胎，孕前以審證求因?yàn)橄?，以“預(yù)培其損”為要法。此類患者有多次孕后墮墜史，胞宮沖任受損，腎精腎氣虛耗，以致無(wú)力系胎，屢孕屢墮。傅師認(rèn)為，須重視腎氣的補(bǔ)養(yǎng)，孕前預(yù)培其損，以防復(fù)墮，自擬益腎毓麟方補(bǔ)腎活血，填精助陽(yáng)。方中熟地黃、當(dāng)歸，滋腎養(yǎng)陰；枸杞子、菟絲子、覆盆子，補(bǔ)腎精，益精血；紫石英、仙靈脾、巴戟天，溫腎暖宮，使陽(yáng)中求陰，陰中求陽(yáng)；黃芪，益氣助陽(yáng)健脾；川芎、丹參，活血化瘀。孕期治以益腎運(yùn)脾、活血安胎為主，同時(shí)兼顧益氣、清熱、養(yǎng)血。自擬安胎方為傅師臨證數(shù)十年總結(jié)而出，方中桑寄生、菟絲子、覆盆子，補(bǔ)益肝腎、固精安胎；太子參、黃芪、白術(shù)、甘草，補(bǔ)氣健脾，以后天補(bǔ)養(yǎng)先天；阿膠珠、當(dāng)歸、白芍，滋陰補(bǔ)血、養(yǎng)血柔肝。傅師遵古人“有故無(wú)殞，亦無(wú)殞也”之法，認(rèn)為妊娠期亦可用活血之品，且不會(huì)損及母體與胎兒，于補(bǔ)腎中藥中常佐活血化瘀之三七、川芎、丹參、桃仁、赤芍，動(dòng)靜結(jié)合，祛瘀生新。三七，化瘀止血、活血定痛，具有“止血不留瘀，散瘀不傷正”的特點(diǎn)；川芎、赤芍，具有活血祛瘀、行氣止痛之功，破瘀血、通血脈；丹參功擅活血養(yǎng)血、祛瘀生新，可“安生胎、落死胎”。還指出孕期仍應(yīng)避免使用過(guò)于峻烈之品，用藥劑量及時(shí)間應(yīng)仔細(xì)斟酌，中病即止，尤其是伴有陰道出血者。

綜上所述，補(bǔ)腎活血中藥聯(lián)合低分子肝素、阿司匹林與單純補(bǔ)腎活血中藥均能治療血栓前狀態(tài)相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，能夠降低血小板聚集率、血漿D二聚體、子宮動(dòng)脈血流指數(shù)，提高HCG、E2、P指標(biāo)，改善臨床癥狀，提高保胎成功率，但臨床使用低分子肝素、阿司匹林抗凝治療存在增加患者肝功能受損、出血、過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。補(bǔ)腎活血法治療血栓前狀態(tài)的相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有“防治結(jié)合、標(biāo)本兼治”的特點(diǎn)，能夠彌補(bǔ)抗凝劑使用存在的風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。