冉啟娟，李芳偉，萬(wàn)毅新

過(guò)敏性支氣管肺曲霉菌?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）又稱為變態(tài)反應(yīng)性肺曲霉菌病，是機(jī)體對(duì)氣道內(nèi)曲霉菌發(fā)生的超敏反應(yīng)，可導(dǎo)致氣道炎癥及慢性損傷。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球ABPA患者超過(guò)480萬(wàn)［1］。曲霉菌為ABPA的致病菌，其中煙曲霉菌為ABPA的主要致病菌，但局部地區(qū)黃曲霉菌致病率高達(dá)30.2%［2］。ABPA臨床特征不典型，最常見(jiàn)癥狀為咳嗽、咳痰和喘息，其次是胸悶、發(fā)熱、乏力、咯血和體質(zhì)量減輕等，肺功能改變以阻塞性通氣功能障礙為主，多合并支氣管哮喘、肺囊性纖維化，易被誤診為支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺癌等［3］。高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）是ABPA的首選影像學(xué)檢查方法，約50%的患者在HRCT上可見(jiàn)黏液栓［4］，其形成可能與曲霉菌菌絲使黏液變稠濃縮、鈣及金屬離子沉積有關(guān)［5］，且高密度黏液栓可以提高ABPA的早期診斷率［6］。曲霉菌釋放的蛋白水解酶可破壞氣道壁，從而導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張并增加銅綠假單胞菌、肺非結(jié)核分枝桿菌感染及慢性下呼吸道感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而反復(fù)發(fā)作的氣道炎癥及黏液栓阻塞支氣管可導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化，最終引起肺功能不可逆性損傷［7-8］，故應(yīng)盡早診斷ABPA。本文結(jié)合既往文獻(xiàn)針對(duì)ABPA的發(fā)病機(jī)制、診斷及輔助檢查進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)ABPA的認(rèn)識(shí)。

1 發(fā)病機(jī)制

目前，國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的ABPA發(fā)病機(jī)制可能與免疫缺陷、遺傳因素有關(guān)。

1.1 免疫缺陷 ABPA發(fā)病原因主要涉及生活環(huán)境和自身免疫，其免疫機(jī)制主要與曲霉屬特異性IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)、IgG介導(dǎo)的Ⅲ型超敏反應(yīng)有關(guān)［9］。曲霉菌分生孢子分布較廣，一般不會(huì)引起病原菌感染，但對(duì)于免疫力低下的人群（如自身免疫缺陷綜合征、腫瘤、營(yíng)養(yǎng)不良患者），機(jī)體感染曲霉菌后，CD4+T淋巴細(xì)胞可分化為效應(yīng)細(xì)胞Th2，繼而刺激Th2分泌細(xì)胞因子〔如白介素（interleukin，IL）-5、IL-4、IL-13〕，誘導(dǎo)多種趨化因子產(chǎn)生，使肺嗜酸粒細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥遞質(zhì)及細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致慢性肺部炎癥反應(yīng)，引起曲霉菌特異性IgE和IgG抗體水平升高的過(guò)敏反應(yīng)［10-11］。DIETSCHMANN等［12］通過(guò)煙曲霉菌感染的ABPA小鼠模型也進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。

1.2 遺傳因素 ALAN等［13］研究表明，HLA-DR2、HLADR5為ABPA人群的易感基因。OVERTON等［14］通過(guò)對(duì)95例ABPA患者進(jìn)行基因多態(tài)性分析，明確了IL-13 rs20541、IL-4受體rs3024656、Toll樣受體3（Toll-like receptor 3，TLR3）rs1879026基因與ABPA相關(guān)。易感人群在感染曲霉菌后，囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)器（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突變可導(dǎo)致上皮細(xì)胞氯化物和碳酸氫鹽分泌減少，使更多的酸性和黏性液體滯留在管腔氣道表面，引起黏液屏障損傷，進(jìn)而增加ABPA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15］。GAGO等［16］通過(guò)編輯ABPA上皮細(xì)胞基因組，證實(shí)ZNF77是曲霉菌定植的關(guān)鍵控制因子，其遺傳變異基因rs35699176可通過(guò)破壞支氣管上皮細(xì)胞的完整性、上調(diào)囊泡運(yùn)輸、增加黏附蛋白生成，從而促進(jìn)煙曲霉菌分生孢子黏附、萌發(fā)和生長(zhǎng)。CARD9蛋白作為天然免疫細(xì)胞C型凝集素模式識(shí)別受體的下游關(guān)鍵連接蛋白，可接收識(shí)別受體的傳導(dǎo)信號(hào)，介導(dǎo)下游抗真菌免疫應(yīng)答的產(chǎn)生，而CARD9基因S12N在ABPA患者中存在高頻突變，可促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-5，并促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-4，從而驅(qū)動(dòng)Th2細(xì)胞分化和過(guò)敏反應(yīng)。OVERTON等［17］研究表明，EEA1突變影響了人類巨噬細(xì)胞對(duì)煙曲霉菌的吞噬作用，從而增加ABPA的患病率。上述研究表明遺傳易感性可能為ABPA的另一重要發(fā)病機(jī)制。

2 診斷

目前，ABPA的主要診斷依據(jù)為臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查。ROSENBERG等［18］最早提出ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表1）；GREENBERGER等［19］在Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)行簡(jiǎn)化，并根據(jù)患者是否出現(xiàn)中央型支氣管擴(kuò)張將ABPA分為2個(gè)亞型，即ABPA中央型支氣管擴(kuò)張亞型（central bronchiectasis subtype，ABPA-CB）和ABPA血清陽(yáng)性亞型（seropositive subtype，ABPA-S），每個(gè)亞型包括5個(gè)診斷條目，即Greenberger標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表2）。近年國(guó)際人類和動(dòng)物真菌學(xué)學(xué)會(huì)（International Society of Human and Animal Mycology，ISHAM）頒布了兩項(xiàng)ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)稱ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2013版（見(jiàn)表3）［20］和ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2016版（見(jiàn)表4）［21］。但目前的ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏特異性生物標(biāo)志物，且各診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床指標(biāo)不統(tǒng)一，ABPA缺乏診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。

表1 Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Rosenberg standard

表2 Greenberger標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Greenberger standard

表3 ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2013版Table 3 ISHAM standard 2013 edition

表4 ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2016版Table 4 ISHAM standard 2016 edition

AGARWAL等［22］研究結(jié)果顯示，符合Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)5、6、7個(gè)及全部主要診斷條目時(shí)，其診斷ABPA的靈敏度分別為100.0%、100.0%、39.3%、12.5%，特異度分別為87.0%、100.0%、100.0%、100.0%，故將符合6個(gè)主要診斷條目作為ABPA的判定依據(jù)。SAXENA等［23］通過(guò)前瞻性研究證實(shí)，ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2016版診斷ABPA的價(jià)值較Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)更高（靈敏度：89%比81%，特異度：99%比98%）；但針對(duì)＜66歲的支氣管哮喘合并ABPA患者，ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2016版和Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MORTEZAEE等［24］以Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)比較了Greenberger標(biāo)準(zhǔn)、ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2013版對(duì)ABPA的診斷價(jià)值，其中Greenberger標(biāo)準(zhǔn)診斷ABPA的靈敏度為55.6%、特異度為99.5%；ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2013版診斷ABPA的靈敏度為100.0%、特異度為98.9%。2021年，ASANO等［25］提出了ABPA新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即Asano標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表5）；Asano標(biāo)準(zhǔn)、Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)、ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2013版診斷ABPA的靈敏度分別為96.25%、25.3%、77.2%，并通過(guò)病理科醫(yī)生佐證上述標(biāo)準(zhǔn)診斷ABPA的靈敏度分別為94.4%、49.2%、82.7%，表明Asano標(biāo)準(zhǔn)診斷ABPA的誤診率最低，Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)診斷ABPA的誤診率最高。

表5 Asano標(biāo)準(zhǔn)Table 5 Asano standard

綜上，Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)是最早提出的ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)；Greenberger標(biāo)準(zhǔn)是簡(jiǎn)化版Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)，其較Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)診斷ABPA的特異度高，實(shí)用性強(qiáng)；ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2013版是在Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)和Greenberger標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上補(bǔ)充了血清總IgE，并首次將影像學(xué)表現(xiàn)作為ABPA的診斷條目，其診斷ABPA的靈敏度、特異度較Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)高；ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2016版是在ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2013版基礎(chǔ)上進(jìn)行了修改，其診斷ABPA的靈敏度、特異度較Rosenberg標(biāo)準(zhǔn)高，但缺乏黏液栓的描述；Asano標(biāo)準(zhǔn)是在現(xiàn)有ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定的新診斷標(biāo)準(zhǔn)，是目前診斷ABPA的最完善診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 輔助檢查

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1.1 血清總IgE檢查 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清總IgE。目前，診斷ABPA的血清總IgE臨界值尚存在爭(zhēng)議，在ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2016版、Asano標(biāo)準(zhǔn)中為417 U/ml，在ISHAM標(biāo)準(zhǔn)2013版中為1 000 U/ml；此外，血清總IgE水平主要與地理、氣候、種族和年齡等有關(guān)［26］。MORTEZAEE等［24］研究發(fā)現(xiàn)，血清總IgE≥1 000 U/ml時(shí)，其診斷ABPA的靈敏度為55.6%、特異度為99.5%，敏感性較差；血清總IgE≥417 U/ml時(shí)，其診斷ABPA的靈敏度為100.0%、特異度為98.9%，敏感性和特異性均較高，故該截?cái)嘀悼捎糜诤Y查ABPA；而血清總IgE＞417 U/ml且＜1 000 U/ml可考慮疑似ABPA。目前，臨床上缺乏血清總IgE診斷兒童ABPA的相關(guān)研究，SINGH等［27］研究發(fā)現(xiàn)，血清總IgE臨界值為1 204 U/L時(shí)，診斷兒童ABPA的靈敏度為79.7%、特異度為53.1%。

3.1.2 煙曲霉特異性IgE檢查 目前，采用熒光酶免疫測(cè)定法檢測(cè)煙曲霉特異性IgE。當(dāng)煙曲霉特異性IgE＞0.35 kU/L時(shí)，其診斷ABPA的靈敏度為100%，但特異度僅為9%［28］，假陽(yáng)性率較高［22］。對(duì)于兒童ABPA，煙曲霉特異性IgE的臨界值為0.49 kU/L，其靈敏度為94.03%、特異度為88.89%［27］。

3.1.3 煙曲霉特異性IgG檢查 熒光免疫分析法較凝膠沉淀法（傳統(tǒng)測(cè)定法）更適用于煙曲霉特異性IgG的測(cè)定，其在ABPA的診斷與鑒別診斷中具有重要作用［29］，但不能作為ABPA治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)［30］。有研究報(bào)道，當(dāng)煙曲霉特異性IgG臨界值為26.9 mg/L時(shí)，其診斷ABPA的靈敏度為89%、特異度為100%［31］。曲霉菌IgG抗體免疫色譜測(cè)試是一種新型檢測(cè)方式，在中低收入及資源匱乏的地區(qū)，可作為胸部X線、胸部CT檢查診斷ABPA的替代方式［32］。

3.1.4 曲霉菌抗原皮內(nèi)試驗(yàn)（As-pergillus Skin Test，AST）研究表明，試驗(yàn)組患者在前臂皮內(nèi)注射曲霉菌抗原0.2 ml，對(duì)照組患者則注射磷酸鹽緩沖鹽水0.2 ml，注射部分每15 min檢查1次，觀察1 h；如試驗(yàn)組患者1 min內(nèi)出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)和紅斑，10～20 min達(dá)到最大范圍，且皮膚反應(yīng)直徑比對(duì)照組≥8 mm，并在1 h內(nèi)消退，為AST陽(yáng)性［33］。AST可用于ABPA的初步篩查，其靈敏度為88%～94%［22，34］。但AST需要專業(yè)人員操作及可用的標(biāo)準(zhǔn)化抗原，且存在過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，故在臨床實(shí)踐中不作為診斷ABPA的首選檢測(cè)方式。

3.1.5 血清曲霉菌沉淀試驗(yàn) 血清曲霉菌沉淀試驗(yàn)是采用免疫雙擴(kuò)散技術(shù)檢測(cè)血清曲霉菌沉淀蛋白，采集的樣本應(yīng)于2周內(nèi)送檢，否則會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果［35］，其診斷ABPA的靈敏度僅為27.4%［30］，故在臨床實(shí)踐中并不常用。

3.1.6 痰培養(yǎng)試驗(yàn) 研究表明，基于痰培養(yǎng)試驗(yàn)，ABPA患者的曲霉菌檢出率為33.9%［33］，其中未經(jīng)稀釋的痰標(biāo)本（大量痰標(biāo)本）培養(yǎng)試驗(yàn)?zāi)芴岣咔咕鷻z出率［36］。因此，在臨床實(shí)踐中，對(duì)于疑似ABPA患者應(yīng)使用未經(jīng)稀釋的痰標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。

3.1.7 嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 對(duì)于外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常但疑似ABPA人群，可檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，有個(gè)案報(bào)道顯示支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞百分比達(dá)60%［37］。TETIKKURT等［7］建議對(duì)于慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，近期血嗜酸粒細(xì)胞增多且影像學(xué)表現(xiàn)未見(jiàn)明顯感染灶，應(yīng)考慮合并ABPA。

3.1.8 其他 有研究發(fā)現(xiàn)，曲霉菌免疫層析技術(shù)能在30 min內(nèi)檢測(cè)出煙曲霉菌特異性抗體，該抗體診斷ABPA的靈敏度為90.6%、特異度為87.2%［7］，且該抗體檢測(cè)方法較常規(guī)指標(biāo)的檢測(cè)方法經(jīng)濟(jì)、便捷、省時(shí)、安全，適合資源匱乏地區(qū)［38］。有研究表明，ABPA患者血清骨膜蛋白水平升高，可能與氣道炎癥有關(guān)［39］，但即使進(jìn)行全身皮質(zhì)類固醇治療，患者支氣管和肺中的骨膜蛋白表達(dá)水平仍較高［40］。此外，血清miRNA-1165-3p［41］、胸腺活化趨化因子、IL-8［42］可作為輔助診斷ABPA的生物標(biāo)志物。

3.2 影像學(xué)檢查 ABPA的影像學(xué)表現(xiàn)為反復(fù)肺部浸潤(rùn)病變；影像學(xué)特征呈實(shí)變、結(jié)節(jié)、“軌道征”“牙膏狀陰影”“囊狀”等暫時(shí)性表現(xiàn)，呈“平行線征”或“戒指征”、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化等永久性表現(xiàn)［21］。既往有研究分析ABPA患者的影像學(xué)表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ABPA患者主要影像學(xué)表現(xiàn)為中心型支氣管擴(kuò)張（占100%），其中以雙側(cè)中上肺擴(kuò)張為主（占65%）；其次為斑片、條索影（占90%），“指套樣”“條狀”黏液栓塞征（占60%），結(jié)節(jié)影（占15%）［43］。高衰減黏液栓是ABPA的典型表現(xiàn)，在支氣管鏡下對(duì)黏液栓進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡灌洗液可培養(yǎng)出曲霉菌［44］。研究表明，ABPA高衰減黏液栓組較低衰減黏液栓組血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、痰液及黏液栓中曲霉菌檢出率升高，且肺葉、肺段受累增多，肺功能更差，復(fù)發(fā)率較高［45］。研究表明，黃曲霉菌所致的ABPA患者較煙曲霉菌所致的ABPA患者高衰減黏液栓發(fā)生概率更高［33］。目前，采用MRI診斷ABPA的研究報(bào)道少見(jiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，3T磁共振成像系統(tǒng)診斷黏液栓的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值均為100%，其對(duì)ABPA的診斷結(jié)果與胸部CT檢查高度一致［46］。

4 小結(jié)及展望

ABPA臨床表現(xiàn)與其他呼吸系統(tǒng)疾病相似，容易混淆，臨床誤診率較高，故對(duì)哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纖維化、肺結(jié)核患者進(jìn)行ABPA篩查尤為重要。目前，ABPA的發(fā)病機(jī)制主要與遺傳因素、免疫缺陷有關(guān)，其診斷依據(jù)中較認(rèn)可的是煙曲霉菌特異性IgE、煙曲霉菌特異性IgG、煙曲霉抗原皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性、影像學(xué)表現(xiàn)、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等。未來(lái)，隨著實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，ABPA的診斷可以納入特異性較高的檢查指標(biāo)，并排除特異性較低的檢查指標(biāo)。此外，現(xiàn)有的ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)適用人群不包括兒童，未來(lái)應(yīng)建立兒童ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

作者貢獻(xiàn)：冉啟娟進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文；李芳偉進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理、論文修訂；萬(wàn)毅新進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。