楊 烽

腦膠質瘤作為常見的顱內惡性腫瘤，占顱腦腫瘤的40%～50%[1]，既可原發(fā)也可以繼發(fā)。腦膠質瘤因為以下原因而成為難治性腫瘤：一是腫瘤細胞彌漫性浸潤生長，與腦正常組織無明確邊界，手術治療難度增大，不能手術，即使能手術大部分也無法達到根治的效果；二是腫瘤位置是腦部，化療藥物穿過血腦屏障，其效果會受到影響；三是腫瘤細胞生長快，但對放療不敏感，且正常腦組織放療的難受性有限，很多位置不敢太高劑量放療。因此腦膠質瘤至今仍是全身腫瘤中預后最差的腫瘤之一[2]。近年來，隨著分子、免疫醫(yī)學的高速發(fā)展，作為多基因異常的腦膠質瘤也開辟了一條新的研究道路，從原癌基因、抑癌基因入手成為主要手段，而以上領域皆屬于信號轉到通路中的重要組成部分[3]。因此，近年來，腦膠質瘤增殖、轉移等相關的信號通路研究成為熱點，諸多信號通路呈現(xiàn)在學術界，本文將其進行歸納總結，以提供理論參考。

1 信號通路的傳導機制

信號通路（signalpathway）狹義的定義是指能夠把細胞胞外的分子信號經過細胞膜傳到細胞胞內然后發(fā)生效應的一系列酶促反應通路，廣義的解釋從胞外到胞內，信息從一個分子傳到另外的分子的過程[4]。這些細胞外的分子信號（稱為配體，ligand）包括激素、生長因子、細胞因子、神經遞質以及其它小分子化合物等。與腦膠質瘤相關的信號通路較多，以下信號通路是近年來研究較熱、較多者，且大部分都通過找到上調、下調通路，既有激活，也有抑制，且與人腦膠質瘤的預后相關。

2 信號通路

2.1 NF-κB信號通路 NF-κB屬于Rel家族的轉錄因子，參與調節(jié)與機體免疫、炎癥反應、細胞分化有關的基因轉錄。哺乳動物細胞中有五種NF-κB/Rel都具有Rel同源區(qū)，能形成同或異二聚體，啟動不同的基因轉錄。NF-κB具有明顯的抑制細胞胞凋亡的功能，與腫瘤的發(fā)生、生長和轉移等多個過程密切相關。在人腦膠質瘤細胞中，NF-κB呈高表達的狀態(tài)，且惡性程度越高，表達狀態(tài)越高[5]。同時，NF-κB被激活狀態(tài)促進了腦膠質瘤細胞的轉移與擴散，且在膠質瘤細胞被外界損傷（如放療、化療）時，NF-κB可以促進膠質瘤細胞的修復，而抑制NF-κB則提高治療方法的敏感性。而干擾NF-κB信號通路的傳遞可以抑制膠質瘤細胞的增殖與生長。研究表明，PS-341（蛋白酶抑制劑）、2-ME（2-甲氧雌二醇）、ATF5基因是下調NF-κB的表達，可誘導腦膠質瘤細胞的凋亡[6]。而NF-κB信號通路的上調研究中發(fā)現(xiàn)，MG-132（一種NF-κB抑制劑）通過抑制FLIP基因而抑制NF-κB信號通路的激活狀態(tài)[7]。針對NF-κB信號通路對人腦膠質瘤的影響，目前研究者通過了動物實驗、臨床實驗，如Bcl-2與IAP、IKK抑制劑、PS－341等均可以抑制NF-κB信號通路的活化[8]。

2.2 NOTCH-1信號通路 NOTCH基因最開始發(fā)現(xiàn)于果蠅中發(fā)現(xiàn)，Notch信號通路是一條影響細胞命運的、保守而重要的信號轉導通路，幾乎涉及所有細胞的增殖和分化活動，在調節(jié)細胞分化、增殖和凋亡及一系列生理、病理過程中都起重要作用。有研究表明，在正常成人的腦細胞中，NOTCH檢測量極少，但高級別的膠質瘤中有著高表達，參與了人膠質瘤干細胞的增殖，當人腦膠質瘤干細胞分化時，NOTCH信號通路中的基因如NOTCH-1、CBF-1和HES-1表達減弱，抑制人腦膠質瘤細胞的增殖狀態(tài)。另外，NOTCH-1信號通路介導CXCR4促進了腦膠質瘤的增殖與遷移能力[9]。研究者認為，靶向調控NOTCH-1、CBF-1、CXCR4、HES-1、FOXC1、CPEB4等關鍵基因，可以作為靶向NOTCH信號通路治療方法中的新思路[10]。

2.3 MAPK 絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它作為一種信號轉導通路，可調控細胞增殖和分化。學者在對腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤細胞存在著MAPK的異常活化，如胃癌、肝癌、肺癌等[11]，在人腦膠質瘤細胞中也存在，p38MAPK作為MAPK信號轉導通路之一，表達于腦膠質瘤細胞質中，但在細胞核也有分布，但以后者的強度更多。研究顯示，MAPK可能激活了癌基因，導致細胞惡性轉化。根據MAPK信號轉導通路參與人腦膠質瘤的發(fā)生發(fā)展相關的理論，學者將其應用于藥物治療腦膠質瘤的研究中，陳燕偉等通過動物實驗表明，中藥方劑血府逐瘀湯聯(lián)合替莫唑胺可抑制小鼠p38MAPK的表達，降低小鼠的p38MAPK水平，從而對腦膠質瘤的細胞惡化起抑制作用[12]。

2.4 STAT3 轉錄激活蛋白（STAT）家族是介導細胞因子、生長因子信號通路上啟動蛋白轉錄的重要轉錄因子，它們在許多信號通路的細胞分子事件中都起到重要作用，例如細胞分化、細胞增殖和存活。哺乳動物中有七種STAT基因，其中STAT3基因除了在正常生理狀態(tài)下發(fā)揮重要作用，其在腫瘤發(fā)生過程中參與了誘導細胞化生，而與腫瘤發(fā)病密切相關。STAT3對包括腦膠質細胞在內的腫瘤細胞有一個顯著特點，即表達上調可促進腫瘤細胞增殖，而表達下調則可加速腫瘤細胞凋亡。STAT3作用于腦膠質瘤主要有JAKSTAT3信 號 通 路、mTOR-STAT3-Notch信 號 通路、β-連環(huán)蛋白/STAT3信號通路三個，其中JAKSTAT3信號通路是經典信號通路，與腦膠質瘤侵襲性增殖密切相關，調控STAT3的靶基因可降低腦膠質瘤細胞的增殖；mTOR-STAT3-Notch信號通路與腦膠質瘤細胞的子午吞噬息息相關；β-連環(huán)蛋白/STAT3信號通路對STAT3基因實現(xiàn)了調控。研究者通過調控三種信號通路，達到提高腦膠質瘤細胞的自我吞噬、凋亡，抑制增殖、轉移等[13]。

2.5 RTKs 受體酪氨酸激酶（RTKs）是最大的一類酶聯(lián)受體，它既是生長因子的受體，也是能夠催化下游靶蛋白磷酸化的酶。正常情況下，生長因子-RTKs介導的細胞信號通路參與正常細胞的生理功能。但是，腫瘤發(fā)生時能夠促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。RTK的異常激活參與了腦膠質瘤的血管生成、腫瘤細胞的生長，其下游信號通路促進了腦膠質瘤細胞的增殖、轉移等[14]。但由于抑制RTK激活及下游信息號通路的交互作用，基于該信號通路研究的靶向藥物療效不佳，研究者認為靶向RTK/ECM/integrin相關通路等的研究可能有全新的發(fā)現(xiàn)。

2.6 Hippo信號通路 Hippo信號通路由一組保守的激酶構成，是一條抑制細胞生長的信號通路。在哺乳動物中，Hippo信號通路上游的膜蛋白受體感受到胞外環(huán)曉的塵長抑制信穹后，經過一系列激酶的磷酸佗度應，最終作用于下游效應因子YAP和TA2。許多癌癥中都存在Hippo通路的失調，關鍵成分的突變和改變可導致腫瘤的發(fā)生、侵襲、遷移、轉移和耐藥。Hippo通路受葡萄糖代謝和能量水平的調節(jié)。細胞能量應激通過AMPK介導的LATS激活Hippo通路，導致YAP磷酸化失活。另一項研究證實葡萄糖代謝也調節(jié)YAP/TAZ的轉錄活性，其中糖酵解的主要限速酶PFK-1被證明與TEAD結合，增強后者與YAP/TAZ之間的相互作用，進而提高基因轉錄。癌細胞對葡萄糖、氨基酸和脂肪酸有很高的需求，使其不受限制地生長和增殖。這一現(xiàn)象在Warburg效應中更為明顯，即癌細胞依靠有氧糖酵解將葡萄糖轉化為乳酸來獲得更多能量，而正常組織則依賴于線粒體氧化磷酸化[15]。在膠質瘤細胞中，Hippo呈高表達，且與腫瘤級別成正相關，表達越高其預后越差。已有的研究表明，在Hippo—YAP信號通路中，其上游因子NF2可抑制腦膠質瘤細胞的增殖，還可增強抗腦膠質瘤藥物以及放療的敏感性[16]。

2.7 PI3K-Akt-mTOR信號通路 在人腦膠質瘤中，PI3K-Akt-mTOR信號通路是異常的。該信號通路中3個關鍵位點：PI3K、Akt和mTOR。①磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一種脂激酶，通過催化PIP2、PIP3而激活下游的Akt信號通路等從而對細胞的增殖、生存和代謝等起關鍵作用。與PI3K的功能相反，腫瘤抑制基因PTEN使PIP3去磷酸化生成PIP2。②Akt又稱PKB或Rac，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是原癌基因c-akt的表達產物。Akt一旦活化即移動到細胞質和細胞核并磷酸化或抑制許多下游靶點，從而調節(jié)多種細胞功能，促進細胞增殖存活、對細胞大小及數目有調節(jié)作用。③mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于PI3K相關激酶（PIKK）家族的成員，是細胞生長和代謝的主要調節(jié)分子。

PI3K-Akt-mTOR信號通路中，PI3K與AKT的PH區(qū)結合，在PDK協(xié)助下，將其Ser473和Thr308位點磷酸化，進而激活AKT，活化的PDK/Akt可以進一步激活其下游分子mTOR。mTOR形成兩個復合物mTORCl和2（前者對肋巴霉素敏感，后者不敏感）；mTORCl通過磷酸化兩個下游分子：翻譯抑制分子eIF-4E結合蛋白1（4E-BP1）和核糖體蛋白p70S6K發(fā)揮蛋白質合成作用。PI3Kα和腫瘤的發(fā)生發(fā)展有最密切的關系，其異常激活會上調活化PI3K信號通路，促進細胞過度增殖、生長和轉移，導致腫瘤的形成。抑制mTOR可以抑制腦膠質瘤細胞的生長，如雷帕霉素可抑制mTOR信號通路，同時，還可下調survivin靶蛋白[17]，不僅如此，該藥還可以激活MAPK信號通路，降低腦膠質瘤細胞的增殖狀態(tài)。

2.8 Wnt信號通路 Wnt是一類分泌型糖蛋白，通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。Wnt信號通路是一個復雜的蛋白質作用網絡，其功能最常見于胚胎發(fā)育和癌癥，但也參與成年動物的正常生理過程。Wnt信號通路主要包括Wnt蛋白（Wnt配體）、Wnt受體、β-catenin、APC等。在人腦膠質瘤細胞中，β-catenin表達顯著高于正常組織，且腦膠質瘤惡化程度越高，β-catenin表達水平越高，預后也越差[18]。Wnt/β-catenin信號通路是電離輻射誘導人腦膠質瘤細胞侵襲的信號通路，其下調時與P13K/p-AKT信號通路存在互助作用。在動物實驗中，抑制Wnt/β-catenin信號通路的活性可以提高患腦膠質瘤動物的存活率[19]。另外，Wnt/β-catenin可調控于06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶基因的表達，降低人腦膠質瘤對于替莫唑胺的耐藥性。

2.9 其他信號通路 除以上信號通路外，近年來還包括了Hedgehog信號通路、TGF-β信號通路、YAP信號通路等，均在人腦膠質瘤細胞中呈高表達，抑制其通路的活性可促進惡性細胞的凋亡。其中Hedgehog信號通路主要參與者Shh和GLI1、GLI2、GLI3，抑制Shh可增加替莫唑胺的敏感性[20]。

3 小結與展望

近年來研究人腦膠質瘤發(fā)病機制，從信號通路的角度給予了多項的研究與嘗試。從研究結果可知，部分信號通路在人腦膠質瘤中高表達，可以探知其與人腦膠質瘤的發(fā)生、發(fā)展相關，再通過信號通路的上調、下調探討其激活、抑制因子，從而找尋治療人腦膠質瘤的新思路與新方法。目前有關信號通路的研究大多處于實驗階段，臨床研究中主要涉及了部分化療藥物和放療方法。但依然缺乏既不影響人體正常細胞生長、分化，又能精確打擊人腦膠質瘤細胞的增殖、遷移。今后的研究重點仍然是找尋精確靶標分子，再找尋打擊精確靶標分子的方法。