尤海珍,孫克興*,周一舫
1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科(中國上海 200127);2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)(中國上海 201203)
抽動障礙(tic disorder)是以無目的、突發(fā)、重復(fù)、快速的運(yùn)動性抽動和(或)發(fā)聲性抽動為主要特征的一組綜合征[1],其表現(xiàn)形式多樣,從輕度到重度,可能涉及不同的肌肉群[2]。抽動障礙可分為短暫性抽動障礙(transient tic disorder)、慢性運(yùn)動或發(fā)聲抽動障礙(chronic motor or vocal tic disorder)和抽動穢語綜合征(Gilles de la Tourette syndrome),中國人群中3種類型抽動障礙的患病率分別為1.7%、1.2%、0.3%[3]。抽動障礙及其共病會導(dǎo)致生活質(zhì)量下降或造成功能障礙,例如情緒不穩(wěn)定、睡眠質(zhì)量差等[4]。行為干預(yù)是輕、中度抽動障礙患者的一線干預(yù)方法[5]。藥物治療有一定的效果,但難治性抽動障礙的藥物治療效果不夠理想,用藥療程較長,且存在明顯的不良反應(yīng)及依賴性,需探索新的治療方法。
開發(fā)新的藥物和療法很大程度上依賴于對發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。近年來研究提示抽動障礙與基因、環(huán)境、免疫和激素水平等因素相關(guān)[6-9],其中免疫因素受到了越來越多的關(guān)注。本文就抽動障礙的免疫機(jī)制和免疫治療進(jìn)展做一綜述。
免疫因素在抽動障礙發(fā)病機(jī)制中的作用最初是通過觀察性、橫斷面和縱向臨床研究進(jìn)行探討的。細(xì)菌和病毒的感染可能參與了抽動障礙的發(fā)病過程[6-7]。諸多研究[10-11]肯定了鏈球菌感染和免疫因素在抽動障礙發(fā)病中的作用。丹麥一項(xiàng)大規(guī)模人群隊(duì)列研究[12]表明:鏈球菌咽喉感染的個體患抽動障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加;非鏈球菌咽喉感染組抽動障礙發(fā)生率僅略低于鏈球菌感染組,提示其他細(xì)菌性感染可能也參與了抽動障礙的發(fā)生。近期歐洲的一項(xiàng)多中心前瞻性研究觀察鏈球菌感染與抽動障礙患者癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性時(shí),發(fā)現(xiàn)呼吸道鏈球菌感染并不會導(dǎo)致抽動癥狀的加重[13]。此外,Northrup等[14]報(bào)道了1例45歲抽動障礙患者因金黃色葡萄球菌感染引起頸部疼痛和僵硬,在使用達(dá)托霉素控制感染6周后,頸部疼痛和活動性得到改善,表明了細(xì)菌感染與抽動障礙發(fā)病有直接關(guān)聯(lián)。
近年來研究發(fā)現(xiàn),抽動障礙還與其他微生物感染有關(guān)。臺灣地區(qū)一項(xiàng)人群研究[15]發(fā)現(xiàn),腸道病毒感染與抽動障礙的發(fā)生可能有一定的聯(lián)系,提示免疫-炎癥系統(tǒng)可能與少數(shù)腦部疾病的病因?qū)W有關(guān),因此監(jiān)測腸道病毒感染可能為抽動障礙的預(yù)防和治療提供新的思路。肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae)感染與抽動障礙的發(fā)生也有一定的關(guān)系[16],其機(jī)制可能為肺炎支原體的長期存在誘導(dǎo)了細(xì)胞因子的釋放及自身神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的產(chǎn)生,引起神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂及神經(jīng)節(jié)損害。Akatun等[17]研究發(fā)現(xiàn),抽動穢語綜合征和慢性運(yùn)動或發(fā)聲抽動障礙患者抗弓形蟲抗體的陽性率分別高于健康受試者5.827倍和4.425倍,提示弓形蟲感染也可增加抽動障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),可能與慢性感染中弓形蟲會在大腦和其他器官中形成囊腫有關(guān)。已有研究[18]證實(shí),寄生蟲的基因組會潛移默化地影響宿主特定神經(jīng)元多巴胺水平,這可能是弓形蟲感染誘發(fā)抽動障礙的直接原因。
研究表明,固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的比例或功能異常與抽動障礙的發(fā)生密切相關(guān)。
1.2.1 單核細(xì)胞 作為外周血中應(yīng)對感染重要的固有免疫細(xì)胞,單核細(xì)胞能夠迅速遷移至感染部位,通過模式識別受體(如CD14、TLR4)感知和清除損傷細(xì)胞以及病原體,促進(jìn)組織修復(fù)。Weidinger等[19]對33例抽動障礙患者和31例健康對照者血清單核細(xì)胞和可溶性CD14(soluble CD14, sCD14)水平進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)感染后抽動障礙患者的sCD14水平升高,而TLR4表達(dá)降低。sCD14的增加可抑制正常CD14識別病原體的能力,而TLR4功能受損可能使免疫反應(yīng)減弱,兩種情況疊加可導(dǎo)致感染的易感性增加或病原體清除減少,反復(fù)感染和慢性炎癥可能引發(fā)并維持抽動障礙。Matz等[20]對46例抽動障礙患者和43例健康對照者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),與健康對照組比較,抽動障礙組單核細(xì)胞數(shù)和C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)水平顯著增高,而腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、可溶性白介素-1受體拮抗劑(soluble interleukin 1 receptor antagonist, sIL-1 ra)和sCD14濃度顯著降低。以上兩項(xiàng)研究的共性可歸納為單核細(xì)胞失調(diào)造成的固有免疫失衡可能增強(qiáng)抽動障礙患者的感染易感性或自身免疫反應(yīng)。
1.2.2 T細(xì)胞 Li等[21]對58例抽動障礙患者和128例年齡相匹配的健康對照者的血液樣本進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn),抽動障礙患者外周血T細(xì)胞中的CD3+和CD4+亞群的數(shù)量及CD4+/CD8+比值均顯著低于健康對照者;在抗鏈球菌溶血素O(antistreptolysin O, ASO)陽性的抽動障礙患者中,CD4+T細(xì)胞比例顯著低于ASO陰性的抽動障礙患者。這些結(jié)果表明,T細(xì)胞數(shù)量和比例的異常與抽動障礙相關(guān)聯(lián),而鏈球菌感染可能會進(jìn)一步促進(jìn)抽動障礙患者的T細(xì)胞免疫異常。另一項(xiàng)針對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的研究[22]發(fā)現(xiàn),中、重度抽動障礙患者激活的Treg細(xì)胞百分比顯著高于健康對照者。鑒于Treg細(xì)胞對免疫耐受的重要調(diào)控作用,它的改變會引起自身免疫反應(yīng)的變化,但是這種變化與抽動障礙發(fā)病的關(guān)聯(lián)尚待闡明。
正常情況下,輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞)中的Th1和Th2細(xì)胞處于相對平衡狀態(tài)。侯曉君等[23]和高超等[24]均報(bào)道,抽動障礙患兒體內(nèi)存在Th1/Th2細(xì)胞比例失衡,提示Th1/Th2細(xì)胞比例可作為診斷抽動障礙的輔助指標(biāo),而調(diào)控該T細(xì)胞比例的藥物可能具有干預(yù)抽動障礙的潛力。
細(xì)胞因子和免疫球蛋白是免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)蛋白,兩者的水平與抽動障礙的發(fā)生息息相關(guān)。多項(xiàng)針對細(xì)胞因子的研究[20,25-26]發(fā)現(xiàn),抽動障礙患者血漿中TNF-α、白介素-12(interleukin-12,IL-12)、IL-6、IL-1β等促炎癥細(xì)胞因子的水平高于健康對照者,尤其是TNF-α和IL-12;與之相反,有研究[27]顯示,抽動障礙患者血漿中的TNF-α和IL-1的水平低于健康對照者。這種不一致的研究結(jié)果可能是由于血漿細(xì)胞因子易受共病、藥物等因素的影響。有研究[28]發(fā)現(xiàn),無共病的強(qiáng)迫癥患者血漿中TNF-α等多種細(xì)胞因子水平均顯著升高;Yeon等[29]在排除共病強(qiáng)迫癥以及服用藥物的影響之后證實(shí),抽動障礙患者血漿中TNF-α和IL-12水平顯著高于健康對照者,該研究結(jié)果進(jìn)一步支持TNF-α和IL-12這兩種促炎癥細(xì)胞因子水平的異常增高在抽動障礙的發(fā)生中具有重要作用。
免疫球蛋白和補(bǔ)體常用來作為反映體液免疫的指標(biāo),血清中其水平的高低與抽動障礙是否有關(guān)尚存在爭議,目前國內(nèi)外相關(guān)研究仍有限。Landau等[30]對抽動障礙兒童的免疫學(xué)檢查結(jié)果分析顯示,抽動障礙組與健康對照組IgA、IgM和IgG水平無顯著差異,但I(xiàn)gE和IgG4水平顯著高于對照組;與之不一致的是Bos-Veneman等[31]發(fā)現(xiàn)抽動障礙患者IgG3水平持續(xù)下降,且IgM有下降趨勢。這些變化是否與抽動障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)尚需進(jìn)一步研究。
越來越多的證據(jù)表明母體免疫激活狀態(tài)與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)[32]。Jones等[33]研究發(fā)現(xiàn),患有慢性甲狀腺炎的母親,其后代發(fā)生神經(jīng)精神癥狀的概率增高??赡艿臋C(jī)制是母體免疫激活影響了后代個體中控制神經(jīng)發(fā)育基因的表觀遺傳學(xué),例如一些自身抗體會直接影響神經(jīng)突觸的形成[34]?;谇捌谘芯拷Y(jié)果,Jones等[35]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),與患有自身免疫性神經(jīng)疾病兒童的母親和健康對照兒童的母親相比,抽動障礙患兒母親的自身免疫病發(fā)病率更高。提示對炎癥和自身免疫病患者母體免疫激活狀態(tài)進(jìn)行全面評估,及在此基礎(chǔ)上進(jìn)行針對性的早期干預(yù)和預(yù)防,可能有利于降低后代抽動障礙發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
作為正常腦發(fā)育的重要調(diào)節(jié)方式,神經(jīng)與免疫的相互作用日益受到重視。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦常駐的固有免疫細(xì)胞,在神經(jīng)精神疾病的病理生理過程中發(fā)揮作用。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中,小膠質(zhì)細(xì)胞的激活通常與炎癥、神經(jīng)元損傷和神經(jīng)變性有關(guān)。抗體介導(dǎo)的神經(jīng)元損傷本質(zhì)上可能是炎癥性的;自身抗體可能扮演著“神經(jīng)毒素”的角色,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元信號的損害。Baumgaertel等[36]對成年抽動障礙患者的腦脊液進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)寡克隆帶陽性,表明鞘內(nèi)抗體合成,支持抽動障礙的神經(jīng)免疫的假設(shè);而該研究未能檢出特定自身抗體。Lennington等[37]對抽動障礙患者大腦進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),在抽動障礙患者上調(diào)表達(dá)最明顯的基因中有一組與炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因;紋狀體組織中CD45+細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加與炎癥相關(guān)基因高表達(dá)相互印證;另外,在抽動障礙患者下調(diào)表達(dá)最明顯的基因中有一組紋狀體中間神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄本,這與相同區(qū)域中膽堿能和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的數(shù)量減少相一致。這一重要發(fā)現(xiàn)建立了抽動障礙病理生理學(xué)中免疫紊亂和神經(jīng)炎癥與神經(jīng)元事件的聯(lián)系,同時(shí)支持了以下推測:與其他神經(jīng)發(fā)育疾病類似,抽動障礙發(fā)生可能涉及功能異常的免疫-神經(jīng)交互作用,最終導(dǎo)致控制不同行為域的大腦回路改變。
鑒于免疫紊亂與抽動障礙的密切關(guān)聯(lián),針對抽動障礙的免疫治療受到廣泛關(guān)注。Perlmutter等[38]在對鏈球菌感染相關(guān)的自身免疫性神經(jīng)精神障礙(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections, PANDAS)的研究中發(fā)現(xiàn),血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白能有效減輕由感染引發(fā)抽動障礙的癥狀嚴(yán)重程度,且能維持1年。Frankovich等[39]對5例小兒急性發(fā)作性神經(jīng)精神綜合征(pediatric acute-onset neuropsychiatric syndromes, PANS)的回顧性研究表明,針對可能的病因,采用抗生素、免疫球蛋白及其他免疫治療,改善了患者的神經(jīng)精神癥狀。以上研究僅僅局限于鏈球菌感染的抽動障礙患者,免疫調(diào)節(jié)治療對非鏈球菌感染抽動障礙患者的可行性和療效有待進(jìn)一步研究。
另外,針對抗生素治療效果不佳的PANDAS患者,Demesh等[40]發(fā)現(xiàn)扁桃體切除術(shù)可顯著改善患者的神經(jīng)精神癥狀,提示扁桃體切除術(shù)可能是鏈球菌感染的抽動障礙患者的一個治療選項(xiàng)。扁桃體是個免疫活性器官,含有大量淋巴組織,是經(jīng)常接觸細(xì)菌、病毒和食物抗原的部位,易遭受溶血性致病菌如鏈球菌等的感染。因此推測控制扁桃體炎癥,而不必切除扁桃體,也可能有利于改善PANDAS患者的癥狀。
針對T細(xì)胞異常的治療取得了顯著的療效。Li等[21]將58例抽動障礙患者分為免疫指標(biāo)正常組和異常組;正常組采用硫必利或氟哌啶醇治療;異常組(主要是T細(xì)胞亞群)的44例患者分別采用單用免疫調(diào)節(jié)劑匹多莫德治療和匹多莫德聯(lián)合硫必利或氟哌啶醇治療;治療后采用耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(Yale global tic severity scale,YGTSS)進(jìn)行評估和免疫指標(biāo)測定,結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用匹多莫德亞治療組患者的抽動嚴(yán)重程度、T細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子水平均有所改善。高超等[24]選取42例抽動障礙(觀察組)患兒和42名健康兒童(正常對照組)進(jìn)行研究。觀察組在心理行為治療基礎(chǔ)上,予泰必利聯(lián)合可樂定透皮貼劑治療,治療前后分別評估癥狀嚴(yán)重程度和細(xì)胞因子水平;結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療能有效改善抽動障礙患者的癥狀,且Th1/Th2細(xì)胞平衡恢復(fù)到了正常對照的水平。這些治療實(shí)踐提示通過改善T細(xì)胞免疫失調(diào)狀態(tài)干預(yù)抽動障礙的潛力。
中藥治療抽動障礙也收到了良好的效果。天麻素具有平肝熄風(fēng)和解痙的作用。研究[41]發(fā)現(xiàn),天麻素在體內(nèi)外對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛的生物活性,其作用機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì),抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。Long[42-43]等利用3,3’-亞胺二丙腈誘導(dǎo)的抽動障礙大鼠模型研究天麻素對抽動障礙大鼠紋狀體炎癥和氧化應(yīng)激的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),天麻素可顯著降低抽動障礙大鼠的刻板印象評分。鉤藤主要用于治療心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,鉤藤堿是其主要的藥理成分。Long等[43]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿能顯著降低抽動障礙大鼠炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),并改變紋狀體中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/核因子κB[(brain-derived neurotrophic factor, BDNF/(nuclear factor-κB, NFκB), BDNF/NF-κB]通路的表達(dá)水平。同樣采用3,3’-亞胺二丙腈誘導(dǎo)的抽動障礙大鼠模型,Wang等[44]測試了中藥寧動顆粒對抽動障礙的治療效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn),灌胃服用寧動顆粒8周后,模型大鼠的抽動障礙癥狀顯著減輕。除了以上藥物,中藥中可有效調(diào)控免疫平衡的藥物還有很多,從中深入發(fā)掘更多、更好的抽動障礙治療藥物值得期待。
固有免疫和適應(yīng)性免疫的紊亂參與了抽動障礙的發(fā)病過程,各種免疫紊亂與抽動障礙發(fā)生的因果關(guān)系尚待明確,免疫紊亂促進(jìn)抽動障礙發(fā)生的機(jī)制研究有待深化。針對免疫紊亂的免疫學(xué)治療取得了良好效果,也證實(shí)了免疫紊亂與抽動障礙的密切關(guān)聯(lián)。在進(jìn)一步明確抽動障礙病理的免疫學(xué)機(jī)制的基礎(chǔ)上,開發(fā)更有效、更特異的免疫治療策略和藥物值得期待。