郭子源 常笑 韓開放 張錫忠

1.天津市口腔醫(yī)院正畸科 南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院 天津 300041；2.天津市口腔功能重建重點實驗室 天津 300041

隨著大眾美學(xué)意識的增強和醫(yī)學(xué)技術(shù)的日益成熟，正畸治療作為一種口腔美學(xué)治療越來越受到人們的重視。正畸的牙齒運動是一個由外力引起的生理反應(yīng)過程，主要通過對牙齒施加正畸力，引導(dǎo)牙周組織改建，從而改變牙齒在牙槽骨內(nèi)的位置，該過程經(jīng)常需要2～3年的時間[1]。

漫長的療程常使患者尤其是成年患者難以接受，且患者在長期固定正畸治療過程中非常容易出現(xiàn)牙齒脫礦等不良反應(yīng)[2]。更有研究者[3-4]認為正畸時間與牙根吸收呈正相關(guān)。因此，關(guān)于如何更有效、安全地移動正畸牙，縮短治療時間，大量學(xué)者從不同方面做了很多研究。

近年來，低能量激光治療（low-level laser therapy）作為一種成本低、無創(chuàng)且不良反應(yīng)少的治療方法，在正畸界受到廣泛關(guān)注。但目前對于低能量激光加速牙齒移動效果的爭議較大，這可能是基于Arndt-Schulz定律，即“任何物質(zhì)或藥物的低劑量都有刺激作用，高劑量則有抑制作用”，即低能量激光的作用發(fā)揮依賴特定范圍內(nèi)的參數(shù)，如不同的能量密度[5-6]。之前發(fā)表的隨機臨床試驗[7-8]探討了低能量激光加速正畸牙移動的效果，但由于激光參數(shù)的不同，結(jié)果存在沖突。且一些系統(tǒng)評價和Meta分析[9-10]對于低能量激光是否可以加速正畸牙移動也存在爭議。

由于傳統(tǒng)Meta分析的局限性，現(xiàn)有證據(jù)主要是從低能量激光與對照組的比較中發(fā)現(xiàn)的，因此限制了比較不同積極干預(yù)措施的可能性，且因為忽略了原始文獻所使用能量密度等參數(shù)的差異，結(jié)果顯示出較大的異質(zhì)性。此外，不同能量密度的低能量激光的療效排名尚不清楚。作為一種新的方法學(xué)，網(wǎng)絡(luò)Meta分析（network meta-analysis，NMA）能夠從不同干預(yù)措施之間的直接和間接比較中綜合數(shù)據(jù)，并估計各個干預(yù)措施的排序[11]。到目前為止，還沒有學(xué)者進行NMA來研究低能量激光對正畸牙移動加速的效果。筆者建議在傳統(tǒng)Meta分析之外，利用NMA評估不同參數(shù)的低能量激光促進正畸牙移動的療效，并為臨床決策提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 系統(tǒng)評價的注冊

該系統(tǒng)評價已在PROSPERO網(wǎng)站進行注冊，注冊號為CRD42020175850。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本系統(tǒng)評價與Meta分析按照PICOS原則[即研究對象（participant）、干預(yù)措施（intervention）、對照設(shè)置（comparison）、結(jié)局指標(biāo)（outcome）、研究類型（study design）]制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對象，拔除前磨牙進行正畸治療的患者，無年齡、性別、種族、國家和社會經(jīng)濟地位等限制。2）干預(yù)措施，低能量激光治療為唯一一種促進正畸牙移動的干預(yù)方法。3）對照設(shè)置，安慰劑組或無激光照射組作為對照。4）結(jié)局指標(biāo)，不同時間節(jié)點尖牙的移動量或移動速率。5）研究類型，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患者如果受到疾?。ㄈ缪乐懿?、唇腭裂）或藥物（可能干擾牙槽骨代謝的抗炎藥）的影響，將被排除在外。2）通過活動矯治器和隱形矯治器實現(xiàn)牙齒移動的患者將被排除在外。

1.3 文獻檢索與篩選

本系統(tǒng)評價和Meta分析將通過計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane library、中國知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure，CNKI）、萬方、維普數(shù)據(jù)庫。并將手動檢索Google及相關(guān)綜述文章，追溯納入相關(guān)參考文獻。將在6個數(shù)據(jù)庫中檢索到的所有文獻及通過手動檢索得到的文獻導(dǎo)入文獻管理軟件EndNote X9中進行篩選。

1.4 偏倚風(fēng)險評估

利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所推薦的工具進行納入文獻的偏倚風(fēng)險評價。為了有效避免文獻質(zhì)量評價者本身帶來的評價偏倚，偏倚評價過程由2位評價者獨立進行，在正式評價之前對文章的評價流程進行預(yù)實驗，以此檢測評價標(biāo)準(zhǔn)，保證評價標(biāo)準(zhǔn)的一致性。若評價結(jié)果有差異，將通過協(xié)商達到一致或由第3位專業(yè)為口腔正畸學(xué)的評價者確定。

1.5 數(shù)據(jù)提取與結(jié)局指標(biāo)分析

提取數(shù)據(jù)表格由Microsoft Excel 2020軟件制成。納入的每篇文獻都將提取文獻基本特征、受試對象基本特征、干預(yù)措施相關(guān)信息、結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)信息。

因正畸牙移動量具有明顯的時間依賴性，所以本研究按正畸牙移動的時間將結(jié)局指標(biāo)分為4組進行討論，分別為1周、1、2、3個月。將不同時間段的尖牙移動量作為連續(xù)性隨機變量進行數(shù)據(jù)處理，提取均數(shù)（mean difference，MD）和標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD），效應(yīng)量以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。若原始文獻中結(jié)局指標(biāo)為移動速率，則通過統(tǒng)計學(xué)方法換算為移動量后進行統(tǒng)一比較。

數(shù)據(jù)提取完成后，研究人員使用Review Manager 5.3軟件對結(jié)局指標(biāo)進行傳統(tǒng)Meta統(tǒng)計學(xué)分析。再根據(jù)低能量激光的能量密度參數(shù)將所納入的研究分為3組：能量密度較低的低能量激光組（0～10 J·cm-2）；能量密度較高的低能量激光組（10～25 J·cm-2）；對照組，即無低能量激光干預(yù)組。

將分組后的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)使用Stata 15.0 軟件進行NMA分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果

共檢索到文獻1 007 篇，手動檢索文獻26篇，共1 033篇。排除重復(fù)文獻424篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻573 篇，下載全文36篇進行精讀后最后納入24篇進入系統(tǒng)評價范圍[12-35]，23篇進入Meta分析范圍。

篩選納入流程如圖1所示。

圖1 文章檢索篩選流程圖Fig 1 Flow diagram of literature retrieval and screening

2.2 納入文獻特征

納入的每篇文獻都將提取以下信息，匯總?cè)绫?所示。

表1 納入文獻特征表Tab 1 Characteristics of the included studies

2.3 偏倚風(fēng)險評估結(jié)果

利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)所推薦的工具對納入的24篇文獻進行偏倚風(fēng)險評價，評價結(jié)果如圖2、3所示。

圖2 各納入文獻在各領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險評估Fig 2 Risk of bias summary:cross plot of judgment results for each item of each study

圖3 所有納入文獻在各領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險占比Fig 3 Each risk of bias item presented as percentages across all included studies

2.4 不同時間節(jié)點的Meta分析結(jié)果

2.4.1 時間節(jié)點為1 周時Meta 分析結(jié)果 森林圖如圖4所示。均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.19，95%CI為[0.02，0.37]，低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。該結(jié)局指標(biāo)僅納入4篇獨立研究，不進行NMA分析。

圖4 1周時尖牙移動量的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果Fig 4 Meta analysis of the canine movement distance at 1 week

2.4.2 時間節(jié)點為1 個月時Meta 分析結(jié)果 1）傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果。森林圖如圖5所示。均數(shù)差合并效應(yīng)量為0.45，95% CI為[0.27，0.63]，低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。

圖5 1個月時尖牙移動量的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果Fig 5 Meta analysis of the canine movement distance at 1 month

2）NMA結(jié)果。在Stata 15.0軟件中制作證據(jù)排序圖及兩兩比較森林圖如圖6、7所示。

圖6 排名曲線下表面積證據(jù)圖（1個月）Fig 6 The rankograms and surface under the cumulative ranking(one month)

圖7 1個月時兩兩比較森林圖Fig 7 Forest plot at 1 month

排序圖顯示：當(dāng)使用更低密度的低能量激光（0～10 J·cm-2）治療時，排名曲線下表面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）值為99.4，最接近極限值100，說明該干預(yù)措施越好。Prbest值為98.8，說明該干預(yù)措施成為最好干預(yù)措施的可能性為98.8%。稍高密度的低能量激光治療（10～25 J·cm-2）時，SUCRA值為35.5，排第2名。對照組SUCRA值最低，僅為15.1。Mean-Rank表示排序結(jié)果，在該結(jié)局指標(biāo)中3組的效果排序為（0～10 J·cm-2）＞（10～25 J·cm-2）＞對照組。

兩兩比較森林圖顯示：較低密度的低能量激光治療（0～10 J·cm-2）和對照相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.58，95%CI為[0.37，0.79]，較低密度的低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。

較高密度的低能量激光治療（10～25 J·cm-2）和對照相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.09，95%CI為[-0.26，0.44]，不能認為較高密度的低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。

2.4.3 時間節(jié)點為2 個月時Meta 分析結(jié)果 1）傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果。森林圖如圖8所示。均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.93，95% CI為[0.44，1.42]，低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。

圖8 2個月時尖牙移動量的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果Fig 8 Meta analysis of the canine movement distance at 2 months

2）NMA結(jié)果。在Stata 15.0軟件中制作證據(jù)排序圖及兩兩比較森林圖如圖9、10所示。

圖9 SUCRA證據(jù)圖（2個月）Fig 9 The rankograms and surface under the cumulative ranking(two months)

排序圖顯示：當(dāng)使用更低密度的低能量激光治療（0～10 J·cm-2）時，SUCRA值為87.7，最接近極限值。Prbest值為75.4，說明該干預(yù)措施成為最好干預(yù)措施的可能性為75.4%。稍高密度的低能量激光治療干預(yù)（10～25 J·cm-2）時，SUCRA值為58.8。對照組SUCRA值最低，僅為3.5。MeanRank表示排序結(jié)果，在該結(jié)局指標(biāo)中，可以得出3組的效果排序為（0～10 J·cm-2）＞（10～25 J·cm-2）＞對照組。

兩兩比較森林圖顯示：較低密度的低能量激光治療干預(yù)組（0～10 J·cm-2）和對照組相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為1.06，95% CI為[0.44，1.67]，較低密度的低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。

低能量激光治療干預(yù)組（10～25 J·cm-2）和對照組相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.67，95% CI為[-0.23，1.58]，不能認為較高密度的低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。

2.4.4 時間節(jié)點為3 個月時Meta 分析結(jié)果 1）傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果。森林圖如圖11所示。均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.77，95%CI為[0.40，1.13]，低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。

圖10 2個月時兩兩比較森林圖Fig 10 Forest plot at 2 months

圖11 3個月時尖牙移動量的傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果Fig 11 Meta analysis of the canine movement distance at 3 months

2）NMA結(jié)果。在Stata 15.0軟件中制作證據(jù)排序圖及兩兩比較森林圖如圖12、13所示。

圖12 SUCRA證據(jù)圖（3個月）Fig 12 The rankograms and surface under the cumulative ranking(three months)

排序圖顯示：當(dāng)使用更低密度的低能量激光治療 干 預(yù)（0～10 J·cm-2） 時，SUCRA 值 為96.9，最接近極限值100，說明該干預(yù)措施最好。Prbest值為93.9，說明該干預(yù)措施成為最好干預(yù)措施的可能性為93.9%。稍高密度的低能量激光治療干預(yù)（10～25 J·cm-2）時，SUCRA值為49.0，排第2名。對照組SUCRA值最低，僅為4.1。MeanRank表示排序結(jié)果，在該結(jié)局指標(biāo)中3組的效果排序為（0～10 J·cm-2）＞（10～25 J·cm-2）＞對照組。

圖13 3個月時兩兩比較森林圖Fig 13 Forest plot at 3 months

兩兩比較森林圖顯示：較低密度的低能量激光治療干預(yù)組（0～10 J·cm-2）和對照相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為1.13，95% CI為[0.53，1.73]，該密度低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。較高密度的低能量激光治療干預(yù)組（10～25 J·cm-2）和對照相比，均數(shù)差的合并效應(yīng)量為0.44，95% CI為[-0.18，1.07]，不能認為該密度低能量激光治療組在促進牙齒移動方面比對照組有效。

3 討論

激光（LASER）是“Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation”各單詞首字母組成的縮寫詞，意為“受激輻射光放大”。早在1916年，著名的物理學(xué)家愛因斯坦就提出了“受激輻射”的概念，奠定了激光的理論基礎(chǔ)。1960年，梅曼博士成功制造了紅寶石激光器而產(chǎn)生激光后，學(xué)者們逐步開展了對激光的生物學(xué)研究[36]。1996年，F(xiàn)riedmann等[37]提出了“光生物調(diào)節(jié)作用（photo biomodulation，PBM）”的概念，即PBM是單色光或激光對生物系統(tǒng)功能的刺激或抑制作用，且不會引起生物系統(tǒng)的損傷。

低能量激光治療將光能應(yīng)用于病理狀態(tài)，起到減輕炎癥、促進組織再生和減輕疼痛的作用，且在作用過程中不會表現(xiàn)出明顯的溫度升高。與其他醫(yī)學(xué)激光程序不同，低能量激光不是熱效應(yīng)，而是一種光化學(xué)效應(yīng)，類似于植物的光合作用，光被吸收并產(chǎn)生化學(xué)變化[38]。低能量激光可以促進細胞增殖[39]，生長因子釋放[40]，蛋白質(zhì)合成[41]，血管擴張[42]。

近年來，低能量激光治療作為一種成本低、無創(chuàng)且不良反應(yīng)少的治療方法，在正畸界受到廣泛關(guān)注。研究[43]表明：低能量激光照射可以通過促進基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9，組織蛋白酶K和αvβ3整合素的表達，促進大鼠牙移動。Kawasaki等[44]通過動物實驗分組對比得出結(jié)論：激光照射組牙齒移動量明顯高于未照射組，且照射組張力側(cè)成骨量、細胞增殖率、壓力側(cè)破骨細胞數(shù)量均明顯高于非照射組。Isola等[45]納入了41例拔除第一前磨牙進行正畸治療的患者隨機分組研究，證明低能量激光可以促進正畸牙移動，縮短治療時間。劉琛等[46]探究了不同能量密度的低能量激光治療對人牙周膜干細胞的增殖、分化情況的影響，得出結(jié)論：10 J·cm-2的低能量激光可以提高人牙周膜干細胞的增殖能力和成骨分化能力，而當(dāng)能量密度達到20 J·cm-2時，各能力均有所下降。Huang等[47]利用Arndt-Schulz模型的3D描述，說明在目標(biāo)組織可能存在低能量激光的作用劑量最優(yōu)點，并猜測可能存在一個最優(yōu)的功率密度和時間之間的平衡，可以產(chǎn)生最大的效果。甚至可能存在一種能量密度，無限長輻照時間只會產(chǎn)生正面效應(yīng)而沒有抑制效應(yīng)。

由于傳統(tǒng)Meta分析的局限性，現(xiàn)有證據(jù)主要是從低能量激光干預(yù)組與對照組的比較中發(fā)現(xiàn)的，因此限制了比較不同能量密度的可能性，目前還沒有學(xué)者使用NMA的辦法研究低能量激光促進正畸牙移動的效果。本研究利用NMA中的SUCRA排序圖比較各組之間的療效差異，并對不同的組別進行排序，可以有效預(yù)測各時間節(jié)點低能量激光的最佳參數(shù)范圍，為今后的實驗研究提供參考價值，也為相關(guān)的臨床決策提供循證支持。

本研究的制定檢索策略、文獻排納、數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計分析等過程均嚴(yán)格按照Cochrane手冊相關(guān)要求進行，一定程度上保證了所得分析結(jié)果的真實性和可信度。但仍然存在局限，在時間節(jié)點為1周時納入文獻數(shù)量僅為4篇，證據(jù)不足。且其余時間節(jié)點納入文獻數(shù)量無法支持對能量密度進行更精細化的分類，僅僅能得出最適密度的大概范圍，未來還需要納入更多高質(zhì)量的隨機對照研究進行數(shù)據(jù)分析。

4 結(jié)論

本研究基于傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果，認為在1周、1、2和3個月這4個時間節(jié)點時，低能量激光治療均可促進正畸牙移動。基于NMA的結(jié)果，認為在1、2和3個月這3個時間節(jié)點時，0～10 J·cm-2的效果均優(yōu)于10～25 J·cm-2。值得注意的是，在使用能量密度10～25 J·cm-2的激光進行干預(yù)時，所得結(jié)論為“不能認為該密度的低能量激光治療在促進牙齒移動方面有效”。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。