胡鑫欣, 賴月琴, 王浩宇, 陳 宇, 張世明*, 袁偉成*, 周鳴強*

(1.遵義醫(yī)科大學 藥學院 貴州省生物催化與手性藥物合成重點實驗室,貴州 遵義 563000; 2.成都麗凱手性技術有限公司 手性藥物國家工程研究中心,四川 成都 610000; 3.浙江金華康恩貝生物制藥有限公司,浙江 金華 321016)

苯磺酸貝他斯汀(Chart 1)化學名為[S]-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶基]-丁酸苯磺酸鹽,是日本田邊公司和宇部公司聯(lián)合開發(fā)的組胺H1受體拮抗劑,于2000年在日本獲得批準上市,商品名為坦亮(TALION)。苯磺酸貝他斯汀具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用,可抑制嗜酸粒細胞浸潤至炎癥組織,并可抑制白細胞介素-5(IL-5)、白三烯B4(LTB4)和血小板活化因子(PAF),減輕過敏炎癥[1],常用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹等。

Chart 1

隨著工業(yè)化進程的深入,空氣污染指數(shù)大幅提高,過敏性炎癥發(fā)病率逐漸增高[3]。臨床應用證實,苯磺酸貝他斯汀具有起效快,嗜睡等不良反應發(fā)生率低等優(yōu)勢[4]。鑒于苯磺酸貝他斯汀的顯著療效以及廣泛使用,該藥物的高效合成引起藥物合成工作者的高度興趣。

目前,關于苯磺酸貝他斯汀的合成[5-8]主要涉及4條路線(Scheme 1)。綜合分析這4條合成路線,發(fā)現(xiàn)存在以下不足之處：路線一[9]使用甲磺酰氯、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)等有毒溶劑,對人體有害;路線三、四使用NaH等強堿,安全隱患較大。路線二[11]需要130 ℃高溫,反應條件苛刻,能耗高,副反應多。路線三[12]、四[13]由于貴金屬催化劑的使用導致合成路線成本高,不利于工業(yè)化生產。

Scheme 1

通過分析已有合成路線,本文設計并開發(fā)了一種合成光學純苯磺酸貝他斯汀的新方法(Scheme 2)：以廉價易得的2-吡啶甲酸和氯苯為原料,通過傅-克反應、還原、酯化、醚化、拆分、縮合、水解,最后與苯磺酸成鹽,得到光學純苯磺酸貝他斯汀。其中,拆分副產物(R)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基哌啶可以經過消旋化后再次拆分得到(S)-構型產物進行利用。此合成方法中所涉及的原料和試劑廉價易得,合成方法更簡單,條件溫和,副反應少,具有可工業(yè)化生產前景。

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Büchi S-545型熔點儀;Polarimeter 341型自動旋光儀;Bruker Avance-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3或DMSO-d6為溶劑,TMS為內標);Bruker Q TOF型質譜儀;Shimadzu LC20型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純或化學純;試劑均未經進一步處理。

1.2 合成

(1)(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲酮(3)的合成

在反應瓶中加入2-吡啶甲酸(2.46 g, 20 mmol)和氯化亞砜10 mL,于80 ℃回流反應3 h。反應完畢后,減壓濃縮至干。在冰浴冷卻下往反應瓶中加入氯苯20 mL,攪拌下緩慢加入三氯化鋁7.24 g(54 mmol),攪拌0.5 h后加熱至108 ℃繼續(xù)反應2 h(TLC檢測)。反應完畢后,減壓濃縮至干,0～5 ℃下緩慢滴加10%稀鹽酸,并用二氯甲烷(30 mL)萃取，有機相用水(2×30 mL)洗滌,用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮至干。加入正己烷60 mL和活性炭400 mg回流脫色1 h,過濾,濾液冷卻至室溫,結晶得1.17 g白色粉末狀固體3,收率30%, m.p.71.8～72.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.75～8.65(m, 1H), 8.06(d,J=8.6 Hz, 3H), 7.90(td,J=7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.54～7.36(m, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 192.30, 154.57, 148.42, 139.29, 137.11, 134.48, 132.41, 128.37, 126.33, 124.58, 77.40, 76.97, 76.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H9ClNO{[M+H]+}218.0367, found 218.0360。

(2)(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇(4)的合成

在反應瓶中加入3(2.02 g, 10 mmol)和甲醇10 mL,攪拌下緩慢加入硼氫化鈉0.21 g(5.5 mmol)。反應混合液室溫攪拌反應1 h(TLC檢測)。用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮至干,用正己烷重結晶,得1.86 g純白色固體4,收率85%，m.p.88.0～88.6 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.54(d,J=4.5 Hz, 1H), 7.62(td,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.38～7.07(m, 6H), 5.72(s, 1H), 5.39(s, 1H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 160.39, 147.89, 141.69, 136.92, 133.52, 128.65, 128.34, 122.56, 121.16, 77.41, 76.99, 76.57, 74.26; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H11ClNO{[M+H]+}220.0524, found 220.0520。

(3)(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲基-2,2,2-三氯乙酰亞胺酯(5)的合成

在反應瓶中加入4(4.40 g, 20 mmol)和二氯甲烷34 mL,降溫至0～5 ℃,加入氫氧化鉀 1.12 g(20 mmol),再緩慢滴加三氯乙腈5.20 g(36 mmol),滴畢,保溫反應0.5 h(TLC檢測)。加水20 mL,攪拌,分液,二氯甲烷相用水(3×20 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得7.01 g棕黃色油狀液體5,收率96%，m.p.87.7～88.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.58(d,J=4.1 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.72(td,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.60(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.46(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.33(dd,J=14.3 Hz, 7.5 Hz, 2H), 7.25～7.15(m, 1H), 6.95(s, 1H), 3.71(s, 1H), 1.89(s, 1H), 1.24(t,J=7.0 Hz, 1H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 160.84, 158.64, 149.36, 137.08, 137.00, 134.06, 129.07, 128.66, 128.38, 127.41, 122.83, 120.89, 119.97, 91.14, 81.34, 77.38, 76.96, 76.53; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C14H10Cl4N2NaO{[M+Na]+}384.9439, found 384.9426。

(4)4-[(4-氯苯基)-2吡啶基甲氧基]-1-哌啶甲酸乙酯(6)的合成

在反應瓶中依次加入N-乙氧羰基-4-羥基哌啶(6.20 g, 35.8 mmol)、二氯甲烷150 mL和5(10.0 g, 27.5 mmol),降溫至-20 ℃,緩慢滴加三氟甲磺酸4.13 g(27.5 mmol),并控制反應溫度<-15 ℃。反應1.5 h(TLC檢測)后,反應液減壓濃縮至干,加入乙酸乙酯100 mL攪拌0.5 h,過濾,得12.0 g白色固體6,收率83 %，m.p.187.1～187.5 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.49(d,J=4.2 Hz, 1H), 7.67(td,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.51(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.35(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.30～7.21(m, 2H), 7.15(dd,J=6.4 Hz, 5.0 Hz, 1H), 5.60(s, 1H), 4.10(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 3.67～3.55(m, 1H), 3.17(qd,J=8.2 Hz, 4.0 Hz, 2H), 1.81(d,J=6.3 Hz, 2H), 1.72～1.54(m, 2H), 1.27～1.17(m, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 161.71, 155.40, 148.83, 139.98, 136.87, 133.24, 128.46, 128.01, 122.45, 120.45, 80.86, 77.38, 76.96, 76.54, 72.45, 61.16, 40.93, 40.90, 30.93, 14.58; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C20H23ClN2NaO3{[M+Na]+}397.1289, found 397.1280。

(5)(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基哌啶(7)的合成

在反應瓶中依次加入6(8.2 g, 15.7mmol)乙醇200 mL和氫氧化鉀22.0 g,加熱回流反應17 h(TLC檢測)。反應液減壓濃縮至干,加入水70 mL,用二氯甲烷(3×70 mL)萃取,合并有機相,依次用飽和食鹽水(3×70 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮至干,得4.68 g棕黃色油狀物7,收率98%，m.p.65.1～65.5 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.54～8.44(m, 1H), 7.66(td,J=7.7 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.52(d,J=7.9 Hz, 1H), 7.36(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.32～7.19(m, 2H), 7.19～7.07(m, 1H), 5.62(s, 1H), 3.60～3.40(m, 1H), 3.06(dt,J=12.3 Hz, 4.2 Hz, 2H), 2.55(tt,J=13.0 Hz, 3.1 Hz, 2H), 1.90(dd,J=12.6 Hz, 8.9 Hz, 2H), 1.78(s, 1H), 1.68～1.42(m, 2H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 162.01, 148.78, 140.29, 136.78, 133.11, 128.39, 128.09, 122.32, 120.52, 80.54, 77.38, 76.95, 76.53, 73.74, 44.20, 32.96, 32.92; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H20ClN2O{[M+H]+}303.1259, found 303.1247。

(6)(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基哌啶(8)的合成

(7)(S)-貝他斯汀乙酯(10)的合成

(8)(S)-貝他斯汀(11)的合成

(9)苯磺酸貝他斯汀(1)的合成

(10)(R)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基哌啶(9)消旋化

在反應瓶中依次加入富含9的拆分副產物(10.0 g, 33 mmol)、異丙醇200 mL和叔丁醇鉀37.0 g,加熱至回流反應17 h,降至室溫過濾,濾液減壓濃縮至干,加入二氯甲烷150 mL,有機相用水(3×75 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮至干,得泡沫狀固體消旋體7。

在合成化合物5的過程中,篩選了KOH、t-BuOK、DBU、NaH、NaOH等堿性催化劑,其中t-BuOK反應雜質較多且產率低,DBU為液體溶于有機相不易除去,導致操作困難。采用KOH為催化劑,收率最高,且KOH作為固體堿,易去除,后處理簡單,成本低,適合工業(yè)化生產操作。在合成化合物6的過程中,重點考慮了5和N-乙氧羰基-4-羥基的投料比,發(fā)現(xiàn)兩者比例為1/1.3時收率明顯增加,繼續(xù)提高比例,收率基本維持不變。合成化合物7主要涉及到脫N-乙氧羰基,我們也嘗試了各種酸或者堿體系,如CH3COOH/HCl, CH3COOH/HBr, IPA/KOH, CH3CH2OH/KOH,發(fā)現(xiàn)CH3CH2OH/KOH體系反應效果最好,而CH3COOH/HCl體系則無法反應。最后,從化合物7到合成化合物8,主要涉及拆分,我們也嘗試了各種拆分劑,具體結果如(表1)。從表1可以看出,L-DTTA、N-乙酰-L-亮氨酸、L-DBTA、L-酒石酸、D-DBTA有一定效果,其中D-DBTA拆分效果較好。

表1 (4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基哌啶的拆分

開發(fā)了一條合成苯磺酸貝他斯汀的新路線。以2-吡啶甲酸、氯苯為原料,經過9步反應得到光學純的苯磺酸貝他斯汀。利用D-DBTA拆分關鍵中間體(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基哌啶,得到光學純的(S)-異構體(28% yield, 99.8%ee)。同時可以將R-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基哌啶消旋化處理,回收利用,大大提高產率并降低生產成本。該合成路線所涉及的原料廉價易得、合成方法簡單、條件溫和、副反應少,具有較好的工業(yè)化生產前景。