李鑫，李堅(jiān)，盧建杰，白彥靈，于德洋，王業(yè)偉

150081 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放射物理科(李鑫、盧建杰、白彥靈、于德洋、王業(yè)偉)；150088 哈爾濱，黑龍江省農(nóng)墾總醫(yī)院 放療科(李堅(jiān))

對胸部腫瘤患者，尤其實(shí)施立體定向體部放射治療技術(shù)(stereotactic body radiation therapy，SBRT)治療的肺癌患者，呼吸運(yùn)動管理是極為重要的環(huán)節(jié)[1]。眾多研究[2-3]通過熒光透視影像、CT、核磁、金標(biāo)種植等手段觀測發(fā)現(xiàn)，呼吸及心臟跳動引起腫瘤在頭腳方向上運(yùn)動幅度最大，最大偏移20～30 mm，極端情況下甚至超過50 mm，導(dǎo)致放射治療腫瘤區(qū)脫靶的幾率增加。放射治療脫靶會導(dǎo)致劑量錯(cuò)誤投遞，損傷更多正常組織，增加放射性肺炎發(fā)生率，降低腫瘤局部控制率，不利于患者生存期的延長。

既往關(guān)于呼吸運(yùn)動對SBRT劑量學(xué)影響的研究，多采用標(biāo)準(zhǔn)正弦波和規(guī)則平穩(wěn)呼吸信號模擬病人的呼吸運(yùn)動[4-5]。在平穩(wěn)呼吸信號下，通過4DCT和形變配準(zhǔn)技術(shù)，吳文婧等[6]發(fā)現(xiàn)患者呼吸運(yùn)動導(dǎo)致腫瘤和全肺受量降低，但變化范圍很小(<3.46%)；Rao等[7]發(fā)現(xiàn)非均整(flattening filter free，F(xiàn)FF)模式下的肺SBRT患者的計(jì)劃靶區(qū)(planning tumor volume，PTV)覆蓋隨呼吸運(yùn)動幅度增加而顯著下降，幅度小于5 mm時(shí)，實(shí)體腫瘤(gross tumor volume，GTV)和GTV+5 mm范圍內(nèi)劑量變化小于3.2%。在臨床治療環(huán)境下，患者受身體狀況、心理情緒等因素影響，呼吸模式特異性強(qiáng)，標(biāo)準(zhǔn)正弦信號無法反映真實(shí)情況中劑量學(xué)差異。采用真實(shí)呼吸運(yùn)動模型探討劑量學(xué)差異的文獻(xiàn)鮮見報(bào)導(dǎo)，導(dǎo)致評估治療前呼吸訓(xùn)練效果的數(shù)據(jù)欠缺。

QUASARTM呼吸運(yùn)動平臺(ModusQA Ltd，Canada)可調(diào)用患者呼吸波形文件在三維方向模擬呼吸運(yùn)動，同時(shí)編輯呼吸波形的幅度和頻率，已廣泛應(yīng)用于國內(nèi)外放療中心的質(zhì)量控制工作。本研究使用QUASARTM呼吸運(yùn)動平臺模擬患者在實(shí)際照射中可能出現(xiàn)的呼吸運(yùn)動，探討不同呼吸模式對胸部腫瘤SBRT劑量驗(yàn)證通過率的影響，為放療醫(yī)師選擇呼吸管理方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料

隨機(jī)選取2020年7～12月期間在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療中心接受治療的肺癌患者30例，其中女性15人，平均年齡(68.80±8.24)歲；男性15人，平均年齡(73.26±9.78)歲；PTV平均體積為(30.54±21.46)cm3(9.25～91.92 cm3)。

1.2 設(shè)備

瑞典醫(yī)科達(dá)Infinity醫(yī)用直線加速器：配備80對多葉光柵(multi-leaf collimator，MLC)，單個(gè)葉片等中心投影寬度5 mm，配備Monaco5.11 TPS系統(tǒng)。德國PTW OCTAVIUS Detector 1000SRS：由977個(gè)尺寸為2 mm×2 mm×0.4 mm的液體電離室組成，有效探測范圍為11 cm×11 cm，共45×45個(gè)數(shù)據(jù)測量點(diǎn)，配用VeriSoft 5.1分析軟件。飛利浦16排大孔徑螺旋CT 模擬定位機(jī)，管電壓120 kV，管電流350 mAs，CT掃描層層厚為3 mm，通過4D模塊對4DCT 數(shù)據(jù)進(jìn)行排序和重組，得到 0%～90%共10個(gè)不同呼吸時(shí)相的序列，其中0%時(shí)相為吸氣末，50%為呼氣末，對所有圖像進(jìn)行處理后生成平均密度投影CT和最大密度投影CT。采用醫(yī)科達(dá)主動呼吸控制(active breathing control，ABC)系統(tǒng)分別采集患者第一次定位和經(jīng)過呼吸訓(xùn)練后定位時(shí)的呼吸波形，生成波形文件。

QUASARTM程控呼吸運(yùn)動平臺：最大運(yùn)動幅度為±20 mm，呼吸頻率和幅度可通過程序控制調(diào)整，可讀取ABC系統(tǒng)采集的呼吸波形文件。本文采用三種呼吸波形信號：正弦波、呼吸訓(xùn)練后平穩(wěn)信號、真實(shí)不規(guī)則信號，選用患者平均呼吸頻率為3.5秒/次來模擬呼吸運(yùn)動(圖1)。

圖1 ABC系統(tǒng)采集的呼吸波形文件

1.3 定位及計(jì)劃設(shè)計(jì)

采用熱塑體膜和放療定位板固定患者體位，在呼吸幅度最大處開口，放置腹帶式呼吸信號采集器，對患者進(jìn)行4DCT掃描，層厚3 mm，采集0～90%共10個(gè)時(shí)相，將全部CT圖像傳至醫(yī)生工作站進(jìn)行三維重建。高年資放療醫(yī)師勾畫臨床靶區(qū)，疊加得到內(nèi)靶區(qū)，外擴(kuò)0.5 cm獲得PTV。采用Monaco 5.11系統(tǒng)選分段容積調(diào)強(qiáng)放療方案設(shè)計(jì)SBRT計(jì)劃，處方為50 Gy分10次，射線類型為6 FFF MV，劑量率調(diào)制區(qū)間為0～1 400 MU/min，計(jì)算網(wǎng)格為2 mm，準(zhǔn)直器角度為0°，最小機(jī)器跳數(shù)為6 MU，不確定度為0.7%，靶區(qū)劑量與危及器官限值均達(dá)到臨床要求。將設(shè)計(jì)完成的計(jì)劃移植到驗(yàn)證模體影像上，創(chuàng)建質(zhì)量控制(quality assurance,QA)計(jì)劃，設(shè)置機(jī)架為0°，輸出等中心冠狀層面的劑量分布。

1.4 數(shù)據(jù)采集

將醫(yī)用加速器準(zhǔn)直器角度及機(jī)架角度置零，擺放QUASARTM程控平臺到治療床板上，設(shè)置運(yùn)動方向?yàn)轭^腳方向，該方向與MLC運(yùn)動方向垂直，將固體水及二維驗(yàn)證模體擺放至平臺，運(yùn)動初始位置為0，調(diào)整治療床使二維矩陣的有效測量中心與機(jī)架等中心重合。預(yù)熱加速器及探測陣列(>6 Gy)，依次調(diào)用三種波形信號模擬呼吸運(yùn)動，運(yùn)動方向?yàn)轭^腳方向，幅度分別為0(靜止)、2 mm、5 mm、8 mm、10 mm。通過Verisoft軟件將測量劑量分布與QA計(jì)劃做Gamma 2D分析，評估模式為Local Dose，不考慮小于全局最大劑量5%的低劑量區(qū)間，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為3mm/3%，γ通過率大于90%視為劑量驗(yàn)證通過，單個(gè)數(shù)據(jù)測3次并取平均值，得到測量數(shù)據(jù)Mijk，其中i為患者編號，j為波形編號，k為呼吸幅度。將計(jì)劃靜態(tài)γ通過率與運(yùn)動狀態(tài)下γ通過率做差值，得到Wijk，即:Wijk=Si-Mijk。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，γ通過率用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對不同體積的三組同波形不同幅度的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行配對t檢驗(yàn)，P< 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pearson法分析差值Wijk與靶區(qū)體積的相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)0.6～1.0為強(qiáng)相關(guān)；0.3～0.6為中等程度相關(guān)；0～0.3為弱相關(guān)；r值正負(fù)表示正/負(fù)相關(guān)。

2 結(jié) 果

2.1 呼吸運(yùn)動幅度與γ通過率之間的關(guān)系

表1所示，靜止時(shí)，SBRT計(jì)劃的平均γ通過率為99.19%±0.77%；呼吸運(yùn)動幅度為2 mm時(shí)，不同波形信號的平均γ通過率均>99%(99.17%±0.68%～99.40%±0.55%)，與靜止時(shí)差異均<0.5%；呼吸運(yùn)動幅度為5 mm時(shí)，不同波形信號的平均γ通過率均>94%(94.64%±1.07%～96.30%±1.16%)；呼吸運(yùn)動幅度為8 mm時(shí)，不同波形信號的平均γ通過率均<90%(85.23%±3.11%～86.95%±4.34%)；呼吸運(yùn)動幅度為10 mm時(shí)，平均γ通過率均<80%(72.84%±5.10%～77.59%±5.33%)。

表1 不同呼吸運(yùn)動幅度下的SBRT計(jì)劃平均γ通過率

2.2 呼吸波形信號與γ通過率之間的關(guān)系

正弦波信號的平均γ通過率為90.03%±9.21%，平穩(wěn)信號下的平均γ通過率為89.14%±9.75%，不規(guī)則呼吸信號下的平均γ通過率為87.99%±10.52%。呼吸運(yùn)動幅度為2 mm時(shí)，不同呼吸信號下平均γ通過率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；呼吸運(yùn)動幅度為5 mm時(shí)，正弦波與平穩(wěn)信號、平穩(wěn)信號與不規(guī)則信號、正弦波與不規(guī)則信號的γ通過率的配對t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.137，P=0.004；t=5.205，P<0.001；t=7.713，P<0.001)；呼吸運(yùn)動幅度為8 mm時(shí)，正弦波與不規(guī)則信號、正弦波與平穩(wěn)信號的γ通過率間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.483，P=0.014；t=2.651，P=0.008)，平穩(wěn)信號與不規(guī)則信號的γ通過率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；呼吸運(yùn)動幅度為10 mm時(shí)，正弦波與平穩(wěn)信號、平穩(wěn)信號與不規(guī)則信號、正弦波與不規(guī)則信號的γ通過率的配對t檢驗(yàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.545，P=0.001；t=6.650，P<0.001；t=8.463，P<0.001；圖2)。

圖2 不同呼吸模式下γ通過率及t配對檢驗(yàn)分析

2.3 PTV體積與不同呼吸模式下γ通過率之間的關(guān)系

取30病例中體積最小的10例(9.25～16.37 cm3)和體積最大的10例(37.72～91.92 cm3)，從表2可見，隨著呼吸幅度的增大及波形規(guī)律性變差，小體積組的平均γ通過率下降梯度比大體積組更大。Pearson法分析γ通過率差值Wijk與靶區(qū)體積相關(guān)性顯示，運(yùn)動幅度為2 mm時(shí)，正弦波、平穩(wěn)波及不規(guī)則波形的Wijk與體積大小呈弱負(fù)相關(guān)，r=-0.11,r=-0.19,r=-0.086，P>0.05；運(yùn)動幅度為5 mm時(shí)，正弦波、平穩(wěn)波及不規(guī)則波形的Wijk與體積大小呈中度負(fù)相關(guān)，r=-0.53,r=-0.55,r=-0.42，P<0.05；運(yùn)動幅度為8 mm時(shí)，正弦波、平穩(wěn)波及不規(guī)則波形的Wijk與體積大小呈中度負(fù)相關(guān)及強(qiáng)負(fù)相關(guān)，r=-0.69,r=-0.59,r=-0.66，P<0.001；運(yùn)動幅度為10 mm時(shí)，正弦波、平穩(wěn)波及不規(guī)則波形的Wijk與體積大小呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)，r=-0.79,r=-0.73,r=-0.75，P<0.001(圖3)。

表2 PTV體積與不同呼吸信號模式下的平均γ通過率

圖3 在不同呼吸幅度不同呼吸信號下，γ通過率的差值Wijk與體積相關(guān)系數(shù)

2.4 呼吸運(yùn)動對冷熱點(diǎn)分布的影響

同等幅度的正弦波、平穩(wěn)波及不規(guī)則波呼吸運(yùn)動下，γ分析中未通過的劑量熱點(diǎn)大多分布在頭腳方向的靶區(qū)邊緣外沿，劑量冷點(diǎn)分布于呼吸運(yùn)動方向的靶區(qū)邊緣內(nèi)沿，劑量分布誤差均分布于梯度較大處。隨著呼吸運(yùn)動幅度的增大，冷熱點(diǎn)的數(shù)量增多，分布面積變大(圖4)。

圖4 腫瘤體積為33.01 cm3的患者在不同呼吸模式和幅度下的γ分析劑量冷熱點(diǎn)分布圖

3 討 論

本次研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)呼吸幅度很小(=2 mm)時(shí)，波形差異對γ通過率影響很小，正弦波、平穩(wěn)波及不規(guī)則波形的Wijk與靶區(qū)體積呈弱負(fù)相關(guān)，因PTW 1000SRS探測器的5.5 cm×5.5 cm中心區(qū)域相鄰電離室間距2.5 mm，周圍區(qū)域間距為5 mm，引入的±2 mm的運(yùn)動幅度，在中心區(qū)域時(shí)數(shù)據(jù)有效，在周圍區(qū)域時(shí)低于空間分辨率，運(yùn)動引入的劑量變化可能并未被監(jiān)測到，數(shù)據(jù)很可能失真，從而導(dǎo)致γ分析值變化較??；隨著呼吸幅度變大，平穩(wěn)均勻的呼吸波形能減少劑量模糊作用引起的邊緣劑量誤差，呼吸幅度為5 mm時(shí)，正弦波和平穩(wěn)呼吸信號組的平均γ通過率高于不規(guī)則信號組，正弦波、平穩(wěn)波及不規(guī)則波形的Wijk與靶區(qū)體積呈中度負(fù)相關(guān)；呼吸幅度超過8 mm時(shí)，三組信號下γ通過率均<90%，超過10 mm時(shí)，三組信號下γ通過率均<80%，均不能滿足臨床需求，Wijk與靶區(qū)體積中度負(fù)相關(guān)及強(qiáng)負(fù)相關(guān)。動態(tài)調(diào)強(qiáng)放療中，MLC在靶區(qū)邊緣快速運(yùn)動調(diào)制射束，從而實(shí)現(xiàn)靶區(qū)邊緣的高劑量跌落梯度，此過程會加劇劑量分布的不確定性。本研究中MLC調(diào)制方向與頭腳方向垂直，而呼吸在頭腳方向引起的腫瘤運(yùn)動幅度最大，呼吸運(yùn)動幅度增大導(dǎo)致半影區(qū)變寬，劑量分布變差，冷熱點(diǎn)數(shù)目增多。靶區(qū)邊緣的冷熱點(diǎn)由劑量模糊作用產(chǎn)生，而靶區(qū)內(nèi)高劑量梯度區(qū)域的冷熱點(diǎn)由腫瘤移動與MLC運(yùn)動之間的相互作用效應(yīng)導(dǎo)致。對于小體積腫瘤，隨著呼吸運(yùn)動幅度增大，偏出照射野的體積占比比大體積腫瘤更大，導(dǎo)致γ通過率下降梯度更大。靶區(qū)劑量分布誤差與呼吸運(yùn)動幅度呈正比，大于5 mm后不能滿足臨床要求，需要呼吸管理措施介入，與AAPM 76號報(bào)告[8]相印證。劑量誤差分布主要在頭腳方向靶區(qū)邊緣區(qū)域，平均γ通過率隨呼吸運(yùn)動幅度增加而顯著下降，與前期研究[9-10]相驗(yàn)證。頻率也是呼吸運(yùn)動的重要變量，但前期研究[5]證明呼吸運(yùn)動頻率對點(diǎn)劑量的影響很小，因此本研究選取30例患者的平均呼吸周期3.5 s。本研究創(chuàng)新點(diǎn)在于針對患者呼吸的特異性，引入患者真實(shí)呼吸波形及訓(xùn)練后的平穩(wěn)呼吸信號，探索呼吸波形平穩(wěn)度與FFF模式下SBRT劑量分布誤差存在的相關(guān)性。

放射治療過程中，胸部腫瘤跟隨呼吸的運(yùn)動非常復(fù)雜，采用個(gè)體化呼吸運(yùn)動管理來提高治療準(zhǔn)確性十分必要。胸部腫瘤隨呼吸運(yùn)動幅度的大小主要由腫瘤位置所決定[11]，呼吸平穩(wěn)度由其身體狀態(tài)及心理情緒決定。對肺部下葉小體積腫瘤患者，若身體狀態(tài)良好且依從性好，推薦采取深吸氣屏氣(deep inspiration breath-hold，DIBH)技術(shù)和ABC技術(shù)，可大幅降低呼吸幅度，同時(shí)增大肺體積，減少受損肺體積占比，鐘仁明等[12]報(bào)道，DIBH技術(shù)下肺腫瘤分次內(nèi)系統(tǒng)誤差與隨機(jī)誤差在左右、頭腳、前后方向分別為0.39 mm、1.41 mm、0.97 mm與0.54 mm、1.93 mm、1.1 mm，同時(shí)DIBH計(jì)劃可將同側(cè)肺受量減少36.84%，劉穆平等[13]研究表明ABC技術(shù)下FFF模式的肺部SBRT治療在時(shí)間、治療誤差、保護(hù)患側(cè)肺等方面都更有優(yōu)勢；若患者因肺功能不佳或患慢性阻塞性肺病難以屏氣，建議選用腹部加壓等方法減少呼吸運(yùn)動及擺位誤差，提高患者舒適度，戚元俊等[14]報(bào)道腹部加壓會減少肺下葉靶區(qū)中位三維運(yùn)動矢量18.8%，IGTV體積顯著減少。Talapatra等[15]研究表明，腹部加壓可以顯著減少擺位旋轉(zhuǎn)誤差，從1.24°±0.8°降低至0.36°±0.21°；若患者肺功能差或難以忍受疼痛，呼吸重現(xiàn)性不佳，推薦自由呼吸結(jié)合視聽反饋及護(hù)理干預(yù)進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，提高呼吸平穩(wěn)度。李譚譚等[16]研究表明采用視聽反饋方法可將患者的呼吸重復(fù)性從1.5 mm降至0.7 mm，穩(wěn)定性從1.1 mm降至0.8 mm，劉曉慶等[17]報(bào)道通過護(hù)理干預(yù)能有效改善肺癌患者的呼吸均勻性，提高4DCT影像質(zhì)量。對肺中上葉或貼近胸壁的腫瘤患者，可依據(jù)4DCT等影像技術(shù)，判斷患者腫瘤的運(yùn)動幅度是否大于5 mm來決定是否采取呼吸管理措施。

本研究為FFF模式下的胸部腫瘤SBRT治療提供參考，放療醫(yī)師綜合考慮患者靶區(qū)位置、體積大小、呼吸特性來制定個(gè)性化呼吸管理措施，降低患者呼吸幅度，提高呼吸平穩(wěn)度，減少呼吸運(yùn)動導(dǎo)致的劑量分布誤差，確保SBRT計(jì)劃的精準(zhǔn)實(shí)施。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測。

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。