梁朝陽，申磊磊，云天洋，郭俊唐，劉 陽

1995年，Ginsberg提出肺葉切除術是≤3 cm肺癌的標準術式。2021年，Asamura建議，對于直徑≤2 cm，CTR(consolidation/tumor ratio)>0.5的周圍型非小細胞肺癌，肺段切除應成為標準治療方式。但在臨床中發(fā)現(xiàn)，直徑≤2 cm的非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者，無論行肺段切除或肺葉切除，肺門或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不罕見。目前，多數(shù)學者仍建議應在術前評估及術中證實沒有N1/N2轉(zhuǎn)移，否則對于實性成分≤2 cm NSCLC應行標準肺葉切除聯(lián)合淋巴結(jié)清掃術。本研究旨在總結(jié)分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床病理學特征及危險因素，探索實性成分≤2 cm的肺腺癌患者淋巴結(jié)清掃的臨床價值，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018-01至2021-01在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心胸外科行手術治療的肺腺癌患者的相關資料。納入標準：(1)術前高分辨率CT提示實性結(jié)節(jié)大小≤2 cm，混合磨玻璃結(jié)節(jié) (mixed-ground glass opacity, mGGO)中實性成分≤2 cm(肺窗下測量：窗寬1500～2000 HU，窗位-700～-500 HU)，未見明確肺門縱隔淋巴結(jié)腫大(淋巴結(jié)短徑≤1 cm)，PET-CT未見淋巴結(jié)明顯代謝；(2)患者接受標準肺葉/亞肺葉(肺段或楔形)切除+肺門縱隔淋巴結(jié)活檢/清掃術；(3)術后病理類型根據(jù)2015年WHO肺腺癌分類進行分析為腺癌。排除標準：(1) 術前評估有遠處轉(zhuǎn)移不適合手術；(2)術中淋巴結(jié)清掃情況未達到國際肺癌研究協(xié)會 (International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)建議的要求(清掃站數(shù)小于3組，未包括第7組淋巴結(jié))；(3)術后病理為原位癌、微浸潤性癌、轉(zhuǎn)移癌及其他類型腫瘤。

1.2 術前評估 常規(guī)化驗檢查，包括腫瘤標志物、血氣分析、心電圖、心臟超聲、肺功能、頭顱CT/MRI、胸部CT、腹部超聲、頸部淋巴結(jié)超聲、全身骨掃描，部分患者還行全身正電子發(fā)射-計算機斷層顯像(PET/CT)，評估后均無手術禁忌證。

1.3 觀察指標 收集患者術前一般情況(包括年齡、性別、吸煙史、肺癌家族史、術前合并癥、腫瘤標志物等)、圍術期相關指標(淋巴結(jié)清掃組數(shù)及數(shù)目、手術方式、腫瘤位置、腫瘤大小及影像學特征)、組織病理結(jié)果(包括病理亞型、病理N分期、分化級別)。由于病理亞型中含有微乳頭成分和實性成分的腺癌侵襲性較高且患者預后較差，因此將這兩種病理學亞型編類為特殊亞型進行分析。病理均經(jīng)由解放軍總醫(yī)院病理科兩位經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師評估。手術清掃淋巴結(jié)依據(jù)國際肺癌研究協(xié)會 (International Association for the Study of Lung cancer，IASLC)新版淋巴結(jié)分布圖進行區(qū)分，其中組織病理學結(jié)果按照IASLC第八版肺癌 (Tumor, Node, Metastasis，TNM)分期標準進行分期。

2 結(jié) 果

最終納入340例肺腺癌患者作為研究對象，根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)不同分為陽性組(=31)與陰性組(=309)。

2.1 一般資料比較 兩組患者在年齡、性別、吸煙史、術前合并癥及肺癌家族史方面均無統(tǒng)計學差異(>0.05)，但術前腫瘤標志物異常(癌胚抗原CEA：吸煙者CEA>10 μg/L，非吸煙者CEA>5 μg/L)方面有統(tǒng)計學差異，淋巴結(jié)陽性組術前腫瘤標志物異常占比明顯高于陰性組(22.6%4.5%，<0.001，表1)。

表1 兩組患者一般資料 (n；%)

2.2 腫瘤特征及手術情況比較 兩組患者在結(jié)節(jié)實性成分大小、PET-CT標準攝取值、結(jié)節(jié)性質(zhì)、結(jié)節(jié)是否規(guī)則、有無空泡征、術中清掃淋巴結(jié)組數(shù)及數(shù)目方面有統(tǒng)計學差異，淋巴結(jié)陽性組的結(jié)節(jié)實性成分直徑明顯大于陰性組，淋巴結(jié)陽性組患者的結(jié)節(jié)實性成分直徑均在10～20 mm，但兩組患者在結(jié)節(jié)總大小方面并無統(tǒng)計學差異。兩組患者在腫瘤位置及解剖類型、手術方式、結(jié)節(jié)的分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征及血管集束征等方面并無統(tǒng)計學差異(表2)。

表2 兩組患者的腫瘤特征及手術情況對比 (n；%)

2.3 病理結(jié)果比較 淋巴結(jié)陽性組有更多的患者出現(xiàn)胸膜侵犯(54.8%34%,=0.021)、脈管浸潤(9.7%0,<0.001)、肺泡腔內(nèi)播散(9.7%0.6%,<0.001)、腫瘤低分化(19.4%5.5%,=0.009)及預后較差的病理學亞型(71%14.2%,<0.001)，且Ki-67指數(shù)顯著高于淋巴結(jié)陰性組(19.54±13.6810.70±14.16,=0.013)。兩組患者在PD-L1(programmed death ligand-1)及腫瘤高中分化級別方面并無統(tǒng)計學差異(表3)。

表3 兩組患者病理結(jié)果對比 (n；%)

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素 單因素分析中，術前腫瘤標志物異常、淋巴結(jié)清掃組數(shù)和總數(shù)、 結(jié)節(jié)實性成分大小、PET-CT SUV、實性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)不規(guī)則、結(jié)節(jié)有空泡征、胸膜侵犯、脈管浸潤、STAS、高Ki-67指數(shù)、腫瘤低分化及含有特殊病理亞型腫瘤(含有微乳頭或?qū)嵭猿煞?是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。多因素logistic回歸分析顯示，結(jié)節(jié)實性成分大小和特殊病理亞型腫瘤(含有微乳頭或?qū)嵭猿煞?是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(<0.05，表4)。

表4 多因素分析實性成分≤2 cm的肺腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

3 討 論

隨著高分辨率CT的廣泛應用，直徑≤2 cm的結(jié)節(jié)檢出率逐年提高，得益于術前輔助手段(定位技術、三維重建技術)的發(fā)展，越來越多胸外科對這部分結(jié)節(jié)嘗試楔形切除或肺段切除，淋巴結(jié)也選擇性區(qū)域清掃。大量研究推動NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南及ESMO(European Society for Medical Oncology)指南做出了相應調(diào)整，對于直徑≤2 cm的NSCLC，亞肺葉切除是可選擇的術式之一。備受關注的JCOG0802/WJOG4607L研究是第一個證實肺段切除在總生存率(overall survival, OS)和肺功能方面顯著優(yōu)于肺葉切除的3期研究，提示對于直徑≤2 cm，CTR>0.5的周圍型非小細胞肺癌，肺段切除應成為標準治療方式。但是在該研究中，肺葉切除組和肺段切除組中分別有34和36例患者有N/N淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對于這個亞組并沒有對比他們的預后，也未分析≤2 cm NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素。

TNM分期是指導NSCLC治療和評估預后的最準確的預測指標，術前評估有無N/N轉(zhuǎn)移對≤2 cm肺腺癌患者的手術方式選擇及術后治療方案選擇有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，術前腫瘤標志物異常、結(jié)節(jié)實性成分大小、PET-CT SUV、實性結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)不規(guī)則、結(jié)節(jié)有空泡征、胸膜侵犯、脈管浸潤、STAS、高Ki-67指數(shù)、腫瘤低分化及含有特殊病理亞型腫瘤(含有微乳頭或?qū)嵭猿煞?是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。進一步多因素分析顯示結(jié)節(jié)實性成分大小和特殊病理亞型腫瘤(含有微乳頭或?qū)嵭猿煞?是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。

很多學者對NSCLC腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關系進行了研究，結(jié)果顯示直徑≤2 cm時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在15.8%～25.3%，美國SEER數(shù)據(jù)庫(surveillance, epidemiology and end results registry, SEER)顯示縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為17.2%～21.1%，最新的JCOG0802/ WJOG4607L研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.3%(70/1106)，本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為9.1%，兩項研究結(jié)果均低于既往研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，筆者推測原因為入組患者中實性結(jié)節(jié)患者占比僅為40%～50%，而既往研究中入組患者均為實性結(jié)節(jié)患者，這樣的差異也證實了實性結(jié)節(jié)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。Hattori等指出，影像學中實性結(jié)節(jié)較pGGO及mGGO表現(xiàn)出更強的侵襲性。本研究中，陽性組結(jié)節(jié)實性成分直徑明顯大于陰性組，但結(jié)節(jié)總大小無統(tǒng)計學差異，這與既往研究一致。影像學表現(xiàn)為亞實性結(jié)節(jié)的肺癌與實性結(jié)節(jié)的肺癌的臨床病理特征也不同，本研究也得到了類似結(jié)果。在多因素分析時，實性結(jié)節(jié)卻不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(=0.054)，筆者認為有兩方面原因，一是結(jié)節(jié)實性成分大小比純實性結(jié)節(jié)的危險因素對最終結(jié)果影響更大，剔除結(jié)節(jié)實性成分的大小這個危險因素進行多因素回歸分析時，實性結(jié)節(jié)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(=0.032)；第二個原因是實性結(jié)節(jié)病例偏少，對最終結(jié)果的干擾。

本研究還發(fā)現(xiàn)，術前腫瘤標志物異常(CEA、CYFRA21-1)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，與許多學者研究結(jié)果類似，因此， CEA表達水平升高的肺腺癌患者應警惕淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，術中應盡可能行淋巴結(jié)清掃術。PET-CT是僅次于病理學檢查來判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的“金標準”，以SUVmax值>2.5作為判斷標準時，靈敏度和特異度分別為71%和89%。Galal等認為，SUVmax 3.3為閾值對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要的預測價值；本研究也發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組SUVmax值顯著升高。筆者建議，對于實性結(jié)節(jié)的肺癌患者，應建議行PET-CT，但值得注意的是，PET-CT對于磨玻璃結(jié)節(jié)及直徑<8 mm的實性結(jié)節(jié)的判斷價值有限。本研究還發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)不規(guī)則及伴有空泡征同樣是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，以往的研究認為，影像學特征是預測結(jié)節(jié)良惡性的重要指標，僅Suzuki等發(fā)現(xiàn)胸膜牽拉征是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素之一，其余多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)影像學特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關系，因此筆者認為不應將影像學特征作為預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。

胸膜侵犯是腫瘤侵襲性的重要標志之一，這也是很多IB期NSCLC患者術后出現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移的危險因素，本研究也得到同樣的結(jié)論，但機制仍不明確。受ADAURA研究影響，NCCN指南對于IB期NSCLC術后伴有其他高危因素的患者，如伴有EGFR突變，推薦行術后靶向治療。脈管浸潤是腫瘤侵襲性的標志之一，即便在病理I期的NSCLC患者中，也提示預后不良，可能與腫瘤微轉(zhuǎn)移有關。高Ki-67指數(shù)是反映腫瘤細胞增殖指數(shù)的指標，臨床常用來評估腫瘤生長狀態(tài)，與預后不良高度相關，本研究也證實兩者間的關聯(lián)性。STAS是一個重要的病理學發(fā)現(xiàn)，被認為是肺腺癌一種新擴散方式，多項研究推斷STAS可能是亞肺葉切除治療I期肺腺癌患者術后復發(fā)的重要危險因素，本研究也得到了證實，而且認為其可能會變成TNM分期中指導術后治療方案的一個因素。多項研究和NCCN指南把腫瘤低分化認為IB期肺腺癌術后復發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素之一。在2015年WHO肺腺癌分類中，病理亞型成分中以微乳頭成分及實性成分患者預后較差，伴有微乳頭或?qū)嵭猿煞值幕颊吒壮霈F(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究也認為特殊亞型是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，因此建議如果術中冷凍病理考慮有微乳頭或?qū)嵭猿煞郑瑧紤]行肺葉切除。本研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)實性成分的最大徑也是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組患者的腫瘤直徑均在10～20 mm，而Ding等的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑<10 mm出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例為1.4%(4/284)，隨著腫瘤直徑變大，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險也越高，這也得到了多項研究的證實。

本研究存在以下局限性：(1)這是一項單中心回顧性研究，難免存在選擇偏移和陽性病例數(shù)偏少等因素對結(jié)果的干擾，也未做傾向性評分平衡組間的變量差異及偏移，未來仍需大樣本的研究來驗證結(jié)果；(2)缺少患者復發(fā)率及生存率的隨訪資料，使得直徑≤2 cm的肺腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預后存疑；(3)12、13、14淋巴結(jié)取樣較少，使得肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性率偏低，可能存在假陰性結(jié)果對數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響。

綜上所述，肺結(jié)節(jié)實性成分≤2 cm的腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不低，結(jié)節(jié)實性成分大小和含有微乳頭或?qū)嵭猿煞质瞧浒l(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。對于這樣的患者仍應行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，并謹慎選擇亞肺葉切除術。