劉新悅，王天城，孫 娟

(安徽中醫(yī)藥大學 1.中醫(yī)學系；2.中西醫(yī)臨床醫(yī)學系；3.科技處，安徽 合肥 230012)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是一種主要累及直腸、結(jié)腸黏膜和黏膜下層的慢性非特異性炎性疾病，以里急后重、黏液膿血便等為臨床特點，易出現(xiàn)隱窩病變甚至結(jié)腸癌變等并發(fā)癥。其發(fā)病率具有偏向性，以20～40歲的青壯年為高發(fā)人群。翟自鵬等[1]通過整理過往UC發(fā)病率的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)老年患者的比例有所上升，高齡已成為UC機會性感染和不良事件的獨立危險因素。劉鴻程等[2]研究發(fā)現(xiàn)，我國UC的發(fā)病率約0.0116%，且呈上升趨勢，歐美國家發(fā)病率明顯高于亞洲地區(qū)。

目前針對UC的傳統(tǒng)治療方法包括氨基水楊酸糖、免疫抑制劑及皮質(zhì)激素等藥物治療以及結(jié)腸切除的外科手術(shù)干預，但療效并不滿意。近年來，伴隨分子生物學的發(fā)展，有關(guān)研究已取得重大進展?，F(xiàn)代醫(yī)學的新型治療手段如糞菌移植、微生態(tài)制劑和中醫(yī)扶正祛邪理論治療UC等成為研究熱點?，F(xiàn)將近年來的研究進展綜述如下。

1 腸道菌群

1.1 腸道菌群的構(gòu)成與分類正常腸道菌群的組成以細菌為主，其數(shù)量高達100萬億，從空腸到結(jié)腸的腸道菌群的菌種分布數(shù)量與組成各不相同。腸道菌群根據(jù)需氧情況分類，可分為需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，其中以厭氧菌為主；根據(jù)其生理功能分類，則可分為致病菌、有益菌和中性菌。常見的致病菌有假單胞菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、變形桿菌、葡萄球菌、酵母菌、白色念珠菌及克雷伯菌屬等，大腸埃希菌、腸球菌、乳桿菌及韋榮小球菌被認為是中性菌，有益菌通常有類桿菌、優(yōu)(真)桿菌、消化球菌及雙歧桿菌，且大部分歸屬于厚壁菌門和擬桿菌門，對維持腸道正常運作有益。豐富的腸道菌群組成使得腸道的功能多樣，包括屏障功能、免疫功能以及代謝與營養(yǎng)功能[2]，這些功能有助于人體維持正常的運作。同時因為腸道菌群過于豐富，其具體組成尚未完全確定[4]。熒光定量PCR檢測方法是目前認為檢測腸道菌群的最新有效手段。

1.2 腸道菌群參與構(gòu)成腸道屏障腸道黏膜屏障由腸上皮和緊密連接構(gòu)成，其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)為黏膜表面上皮的完整性和正常的再生能力[3]。腸道屏障分為生物屏障、化學屏障和機械屏障，其中生物屏障由正常的腸道菌群參與構(gòu)成，是外部環(huán)境與腸道黏膜之間聯(lián)系的紐帶。

1.3 腸道菌群的影響因素除了飲食、體質(zhì)、環(huán)境等常見影響因素之外，微生物釋放的生物活性物質(zhì)也會影響腸道和免疫的穩(wěn)定性[4]，從而對腸道菌群產(chǎn)生較大影響；同時考慮到腸道菌群與人體代謝互為供體，人體代謝的異常與否也成為腸道菌群是否產(chǎn)生病理性改變的一大因素。

1.4 腸道菌群的研究現(xiàn)狀郭曉燕等[5]通過比較中國醫(yī)療隊腸道菌群在國內(nèi)外的變化，發(fā)現(xiàn)醫(yī)療隊出國后發(fā)生改變的腸道菌群在回國后恢復了出國前的狀態(tài)，得出腸道菌群受居住環(huán)境及飲食影響的結(jié)論。高春輝等[6]通過對近20年來中國腸道菌群研究文獻的大數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)飲食失當誘發(fā)的肥胖與腸道菌群關(guān)系密切，得出對肥胖機制的再探索極有利于腸道菌群研究的結(jié)論。

2 潰瘍性結(jié)腸炎

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學對UC的研究蒙特利爾工作組研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎病情發(fā)展分為臨床緩解期(無明顯癥狀)、輕度(每日排便次數(shù)≤4，可能便血，無全身癥狀)、中度(每日排便次數(shù)>4，出現(xiàn)全身癥狀)和重度(6次以上血便，脈搏≥90次/min，體溫≥37.5 ℃，血紅蛋白<10.5 g/dL，血沉≥30 mm/h)四個程度。關(guān)于UC的病變部位，60歲及以上人群病位多在左側(cè)，亞裔整體上而言左側(cè)結(jié)腸炎和全結(jié)腸炎發(fā)病率更高。

有關(guān)UC的致病原因，至今學界仍無定論，腸道菌群、遺傳、環(huán)境、情緒等都成為可能因素。但可以確定的是一旦獲病，即意味著患者終生都可能復發(fā)，因此對于UC患者心理看護、健康教育、飲食習慣、用藥管理等潛在復發(fā)因素的研究尤為重要[7]。

在治療方面，主要的治療手段包括糞菌移植、微生物制劑以及外科手術(shù)干預，這些手段可以相互彌補治療方面的缺陷，例如微生物制劑的合理運用是UC治療與控制的輔助手段，尤其在UC需要外科手術(shù)干預時，可高效降低術(shù)后并發(fā)癥的可能性[8]。

闌尾作為腸道菌群穩(wěn)定性的重要保障，對于修復UC帶來的傷害以及維穩(wěn)腸道菌群都有積極作用，能有效預防UC進行性發(fā)展,又因非必要的闌尾切除手術(shù)不僅會加重UC的病情，而且會引發(fā)其他腸外疾病，所以UC的外科手術(shù)干預不是必需的治療手段。在次要的治療手段方面，例如護理手段，治療過程中的并發(fā)癥會引發(fā)患者因自身接受治療產(chǎn)生的痛苦而衍生消極情緒，家庭與社會的脫節(jié)感也會阻礙病情的良性發(fā)展，因而需要一套有利于患者身心積極發(fā)展的護理模式[9]。丹尼斯團隊[10]已將UC的治愈考量層面深入至癥狀、內(nèi)鏡和組織學緩解，統(tǒng)稱為疾病清除，具體表現(xiàn)為腸道黏膜愈合，以此作為UC治療的最高目標。

2.2 中醫(yī)對UC的研究中醫(yī)認為UC的基本病因有濕熱、痰濁、氣滯、食積和血瘀等[11]，脾、肝、腎、肺等臟器的功能失調(diào)成為誘因。中醫(yī)并無與UC直接對應(yīng)的病名病癥，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸為“痢疾”、“泄瀉”、“腸澼”、“藏毒”等，其中最具有代表性的為“泄瀉”[1]。中華中醫(yī)藥學會現(xiàn)將潰瘍性結(jié)腸炎分為大腸濕熱證、寒熱錯雜證、脾虛濕蘊證、脾腎陽虛證、肝郁脾虛證和陰血虧虛證六種主要證型，除這六種證型外，常見證型還包括血瘀腸絡(luò)證。其根本病機為本虛標實，活動期以標實為主，緩解期以本虛為主，治療原則為健脾益氣、清熱化濕及活血理氣[13]。

3 腸道菌群與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系

當腸道菌群失調(diào)時，會導致腸腔上皮屏障受損，能直接影響腸腔通透性，并且腸腔通透性異常發(fā)生在UC發(fā)生之前，從而可能導致潰瘍性結(jié)腸炎。裴玲艷等[3]研究發(fā)現(xiàn)患病情況下腸腔內(nèi)菌群與內(nèi)部黏液菌群有很大的不同，生理狀況正常的情況下則無差異，內(nèi)、外黏液層的生態(tài)失調(diào)與UC的發(fā)病密切相關(guān)，并且UC患者的黏液菌群主要在黏液外層發(fā)生共生失調(diào)?？梢娔c道菌群的變化直接的影響了潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生與否，而腸道黏膜屏障的異常會改變病原微生物組成、毒力與侵襲力，且進一步加重炎癥，潰瘍性結(jié)腸炎同樣會使腸道菌群失調(diào)加劇。

UC符合中醫(yī)理論中的對立統(tǒng)一概念，與“正氣”的虧虛有關(guān)，可理解為腸道內(nèi)有益菌群發(fā)生病理性改變。對UC進行分型實驗，結(jié)果顯示：患有不同中醫(yī)證型的UC患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)有特征性區(qū)別，如脾氣虛弱證的腸道菌群特征為梭菌屬、擬桿菌屬以及幽門螺桿菌等菌群數(shù)量上升，而乳酸菌、大腸埃希菌和分枝桿菌屬等菌群的數(shù)量下降。

4 腸道菌群對潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用

4.1 現(xiàn)代醫(yī)學對UC患者腸道菌群的影響

4.1.1 糞菌移植 糞菌移植(Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)調(diào)節(jié)腸道菌群有益菌、中性菌和致病菌的組成占比，通過灌腸、造瘺或內(nèi)鏡等手段，將健康人體的糞便在特殊處理后植入患者的腸道內(nèi)以達到使異常的腸道菌群恢復成正常狀態(tài)的目的。FMT的療效受個體體質(zhì)、疾病嚴重程度、病變部位、FMT供體、輸注途徑及劑量等因素的影響。

新南威爾士大學等單位[14]關(guān)于FMT在UC治療過程中細菌代謝物以及黏膜和血液免疫細胞群的研究表明，糞便丁酸濃度與UC的FMT效應(yīng)及疾病活動性均無相關(guān)性，黏膜免疫群體與疾病活動之間存在顯著相關(guān)性，而與FMT之間無顯著相關(guān)性。因而盡管FMT可以催生短鏈脂肪酸，特別是丁酸，來緩解病情，但試圖通過檢測患者糞便丁酸濃度或黏膜免疫群體狀態(tài)的方式是無法知曉FMT對UC的療效情況的。

Sudarshan Paramsothy等[15]的研究確定了結(jié)腸黏膜和糞便中與FMT治療UC患者療效相關(guān)的細菌和代謝途徑，該結(jié)論為臨床糞菌移植治療UC選擇最適合供體提供了指導，得出如何修改FMT治療或更明確的(如窄譜)微生物治療操作的結(jié)果，以增強療效。FMT所選供體的菌群多樣性越大與受體菌群的相似度越高，其治療效果越好[5]。首先FMT自身所取菌群豐富度高，其次有助于原生內(nèi)環(huán)境菌群提高多樣性，能有效改善復發(fā)性和耐藥性艱難梭菌感染的情況。憑借FMT所取菌群的高豐富度、易獲取性以及后續(xù)穩(wěn)定性強的特性，F(xiàn)MT擁有了成功率高、副作用少的優(yōu)勢，幾乎成為治療UC新手段中的首選。但糞菌移植還是存在著缺陷與安全隱患，如操作的不規(guī)范會致使耐藥菌引起侵襲性感染等風險[2]。

4.1.2 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑與糞菌移植的治療機制相似，都是通過不同外物介入手段從而調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，恢復腸道菌群的平衡，修復腸道黏膜屏障以減輕炎癥反應(yīng)達到治愈目的。雙歧桿菌三聯(lián)活菌散是常見的微生態(tài)制劑，但相比于單純的微生態(tài)制劑，聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑美沙拉嗪治療UC療效更佳[16]。同時需要結(jié)合患者病情和心理，對于病情較輕或處在早期及不耐受藥物副作用的患者，不建議使用聯(lián)合治療，而應(yīng)選用單藥治療[17]。劉鴻程等[2]研究表明微生態(tài)制劑可能導致菌群移位感染。張濤等[18]通過實驗提出微生態(tài)制劑的安全性處于安慰劑與FMT之間的結(jié)論。

4.1.3 腸內(nèi)腸外營養(yǎng)支持療法 分為腸外營養(yǎng)(Parenteral nutrition，PN)支持療法和腸內(nèi)營養(yǎng)(Enteral nutrition，EN)支持療法兩種手段。PN能夠不借助腸道消化來獲取營養(yǎng)，但長時間使用會損害腸道粘膜，適合急癥治療；EN為緩解PN帶來的副作用要求患者主動進食，費用低且使用方便。二者互補，前者見效快，后者彌補前者治療帶來的副作用，根本機制與FMT和微生態(tài)制劑相似[4]，都會改善腸道菌群。

4.2 中醫(yī)藥對UC患者腸道菌群的影響運用中醫(yī)藥從腸道菌群角度治療UC的治療機制，其增加有益菌、減少致病菌的理論與中醫(yī)的“扶正祛邪”理論有相通之處，二者可相結(jié)合而進一步治療UC。比如濕熱內(nèi)盛型與脾腎陽虛型各通過黃芩湯加減和暖脾、溫腎、止瀉之法來減少條件致病菌或致病菌的數(shù)量(即所謂的祛邪氣)以達到緩解炎癥的目的；而脾氣虧虛型借健脾類復方來增加有益菌的數(shù)量(即所謂的扶正氣)來治療疾病。現(xiàn)有的諸多新型治療手段都是通過使腸道菌群的結(jié)構(gòu)合理化來達到治療目的。中醫(yī)藥對UC腸道菌群的調(diào)節(jié)主要包括免疫調(diào)節(jié)、保護腸道屏障、調(diào)節(jié)相關(guān)黏附分子和抗氧化等四個方面的作用[19]，從多方面增強中醫(yī)藥治療UC愈前愈后的療效。

夏文祥等[20]研究表明，將治療UC的中醫(yī)療法分為中藥復方、灌腸、栓劑和灸法四大類。UC重癥患者經(jīng)中藥內(nèi)服和灌腸后，腸道菌群的有益菌增加且致病菌減少，可見通過中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群來治療UC的方法可行[21]。至于UC的后期治療宜以護、補脾腎為主，中醫(yī)領(lǐng)域里標本兼治輔以現(xiàn)代醫(yī)學的灌腸治療，能有效控制病情[22]，可再配合針灸以達到遠近期療效。UC活動期治療當以清熱除濕、調(diào)氣和血和祛腐生肌為主；緩解期當以健脾益氣為主，兼以補腎，配以清熱化濕祛除余邪[12]。

采用中藥灌腸的療法，首先該方法具有藥物直達病灶、藥物利用率高、治愈率高和副作用小等優(yōu)點。經(jīng)丁澤民[12]老先生提供的由復方珠黃散、金銀花、地榆和白及組成的潰結(jié)灌腸液藥方，較于單純的美沙拉嗪，在誘導緩解、促進黏膜愈合、改善患者臨床癥狀、降低炎癥指標、改善患者生存質(zhì)量、改善腸道菌群總量及豐富度等方面有效率更高，可惜的是灌腸療法對乙狀結(jié)腸以上的病位并不奏效[12]。俞蕓[23]研究發(fā)現(xiàn)潰結(jié)灌腸液聯(lián)合西藥，在改善患者臨床癥狀、誘導疾病緩解和改善黏膜愈合率等方面效果更佳。

選取中藥復方進行治療，曾思敏等[11]從疾病發(fā)展過程中氣血、寒熱、虛實、表里的演變角度，輔以“肺與大腸相表里”、“脾病及腎”的生理病理特點，將治療UC的中藥療法分為清腸化濕法、調(diào)氣和血法、寒熱并調(diào)法、溫脾暖腎法、疏利肺氣法、逆流挽舟法、消癰生肌法和化濁解毒法等。針對大腸濕熱型泄瀉，黃芪湯在抗炎方面優(yōu)于四神丸、痛瀉藥方，更適合作為UC的抗炎靶點治療藥物，且在良性調(diào)節(jié)水運平衡和腸道菌群豐富度方面也效果顯著；痛瀉藥方在減輕腹瀉方面優(yōu)于黃芪湯、四神丸。梁鐙月團隊[24]經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)中藥復方不僅可以改變腸道菌群，還可抑制炎癥因子。在藥物選擇方面，李鶴團隊[13]通過對治療UC中藥的綜合研究，得出藥物選擇的偏向性。藥性以溫、寒、平為多，藥味以苦、甘、辛為主，主要歸屬脾、胃、肺、肝經(jīng)，其中運用最多的五味藥物為白術(shù)、甘草、白芍、茯苓和黨參，位居前五的配伍組合為“白術(shù)、甘草”，“白術(shù)、茯苓”，“黨參、白術(shù)”，“甘草、白芍”和“白術(shù)、白芍”，以健脾益氣、清熱化濕、疏肝理氣藥物為主，常配伍溫陽補虛和養(yǎng)血活血類中藥。中藥作為天然藥材，其引發(fā)的不良反應(yīng)遠小于西藥，可以發(fā)揮益生元和調(diào)節(jié)腸道菌群等作用，已成為有效治療UC藥物的研究熱點。

5 結(jié)語

潰瘍性結(jié)腸炎是一種病因未明的難治性消化性疾病，其病程長，病情輕重懸殊，易反復發(fā)作，治療相當棘手。腸道菌群紊亂是其重要的致病因素之一，目前以腸道菌群為切入口來治療UC已成為大趨勢，主要是將患者腸道菌群的構(gòu)成合理化進行治療，即中醫(yī)的“扶正祛邪”。多采取中西醫(yī)結(jié)合療法，根據(jù)患者的體質(zhì)與病情需要及時調(diào)整治療方案。糞菌移植或微生態(tài)制劑等手段配合中醫(yī)灌腸或是中藥復方、針灸等方法，再結(jié)合適宜的護理模式，對患者愈前愈后大有裨益，一定程度上也減輕了患者在治療過程中的身心折磨。

腸道菌群數(shù)量巨大、種類繁多，其是否為潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的根本機制之一以及在UC治療中發(fā)揮的作用還有待進一步研究，以期將腸道菌群基礎(chǔ)研究與潰瘍性結(jié)腸炎的臨床實踐相結(jié)合，探析UC的致病機制及針對性的治療方案，從而提高臨床療效。